Corneale Cross linking

Inhoudsopgave

• collageen cross-linking van het hoornvlies
• de anatomie van het hoornvlies
• de werking van cross-linking
• de behandeling
• indicaties / toepassingen
• resultaten

De anatomie van het hoornvlies
Een optimaal optisch (brekend) systeem van het hoornvlies is pas mogelijk bij een optimale traanfilm, een regelmatig hoornvlies-oppervlak en optimale opbouw/functie van de verschillende lagen van het hoornvlies.

 

Het hoornvlies bestaat uit 5 lagen (zie tekening): het epitheel (de oppervlakkige 'huid' van het hoornvlies, paars), de membraan van Bowman (groen),  het stroma (middelste deel, geel), de Descemet-membraan (rood) en het endotheel (binnenste laagje van het hoornvlies):

Een regelmatige opbouw/structuur van de cellen/macromoleculen van het stroma van het hoornvlies is daarbij van belang. Een normaal hoornvlies bestaat uit een fijnmazig netwerk van collageenvezeltjes (collageenfibrillen) in het stroma (middelste laag van het hoornvlies).

Het hoornvlies (stroma) is opgebouwd uit collageen-vezels die bijdragen aan de structuur en stabiliteit van het hoornvlies. Het vormt a.h.w. het skelet (en stevigheid) van het hoornvlies.
Bij een verminderde mechanische stabiliteit kan het hoornvlies meer uitpuilten (kegelvorm). Bij een keratoconus is er sprake van een verminderde structuuropbouw van de collageenvezels, een vermindering van collageenlamellen en verminderde cross-links (bruggetjes) tussen collageenvezels. Hierdoor neemt de stevigheid van het hoornvlies af (60% van een normaal hoornvlies).
 

De werking van Collageen Cross-linking (CXL)

Cross linking is een nieuwe techniek. De doelstelling achter de behandeling is het versterken van de collagene structuur (stroma) van het hoornvlies door het ontstaan van nieuwe verbindingen. De stijfheid (rigiditeit) van het hoornvlies verbetert door een toename van de mechanische stabiliteit van het stroma te bewerkstelligen. Bij een keratoconus kan daarmee de progressie worden verminderd of worden afgeremd.

De behandeling met UV-A licht en vitamine B2 leidt tot een aantal veranderingen in weefsel, zoals:

1. biochemische veranderingen van de collagene matrix (het skelet van het hoornvlies): cross-linking tussen de collageen moleculen in het hoornvlies en versterken van de collagene matrix. Dit mechanisme wordt gebruikt bij de behandeling van een keratoconus.
   
   Riboflavine (vitamine B2) is een niet-toxische photomediator. Na bestraling met UV-A stralen ontstaan vrije zuurstofradicalen, welke reageren met verschillende moleculen in het hoornvlies-stroma waardoor er een chemische verbinding ontstaat tussen de aminogroepen van de collageenfibrillen. Dit proces wordt cross-linking genoemd.
   
   Bij collageen cross-linking (CXL) wordt het hoornvlies vóóraf gedruppeld met een fotosensibele vloeistof (riboflavine = vitamine B2) hetgeen doordringt in het hoornvlies (gedurende 15-30 min). Vervolgens wordt het hoornvlies bestraald met Ultraviolet-A licht (370 nm golflengte, gedurende 30 min). Tijdens de bestraling wordt  ook nog gedruppeld met riboflavine.
   De behandeling veroorzaakt het vrijkomen van vrije onstabiele zuurstof-radicalen in het stroma van het hoornvlies die cross-links veroorzaken. Dit leidt tot verbindingen en bruggetjes tussen de collageenfibrillen, zowel tussen de moleculen (intermoleculair of interfibrillair genoemd) als binnenin de moleculen (intramoleculair of  intrafibrillair genoemd). De collageenmatrix (het skelet van het hoornvlies) wordt hierdoor versterkt.
   Er ontstaan additionele chemische verbindingen (dmv photopolymerisatie) in de buitenste 200-300 μm van het stroma van het hoornvlies. Daanaast zou de dikte van de collageenvezels ook toenemen. De crosslinking-reactie veroorzaakt een stugger en sterker hoornvlies en verbetert daardoor de biomechanische eigenschappen van het hoornvlies. Het collageen, en daarmee het hoornvlies, wordt stugger en sterker (toename van ongeveer 300%). Bij bepaalde aandoeningen van het hoornvlies, zoals een keratoconus, is het belangrijk om het hoornvlies op bepaalde plaatsen te verstevigen.
   
   Riboflavine dient ervoor om UV-A licht te absorberen en daardoor om cross-linking te bewerkstelligen. Het dient ook als een schild om de dieperliggende structuren, zoals het hoornvlies-endotheel, de lens en het netvlies, te beschermen tegen UV-A licht (mn bij een te hoge dosis bestraling). Door het kiezen van een optimale stof (Riboflavine), de juiste concentratie ervan in een optimaal oplosmiddel, vindt de cross-linking precies in het buitenste deel van het hoornvlies plaats waardoor schade in dieperliggende delen (hoornvlies-endotheel, iris, lens, netvlies) voorkómen wordt.
2. overige werkingsmechanismen.
   De behandeling met UV-A licht en vitamine B2 leidt waarschijnlijk ook tot andere processen in het hoornvlies, zoals:
• bescherming tegen enzymatische afbraakprocessen: Bij bepaalde aandoeningen, zoals infecties en cornea-melting (wegsmeltend weefsel) kunnen bepaalde enzymen vrijkomen (bijv. collagenase) die de collagene matrix afbreken. De UV-A/vit B2 behandeling kan het collageen meer weerstand bieden tegen deze enzymatische afbraakprocessen. Dit effect kan een bijdrage leveren bij de behandeling van een acanthamoebe infectie van het hoornvlies (hetgeen vaker bij contactlensdragers wordt waargenomen) en bij de behandeling van cornea-melting.
• genoom schade (schade van het erfelijke materiaal in de cel). Dit mechanisme kan een rol spelen bij infecties van het hoornvlies (zoals de acanthamoebe, stafylococ, strptococ). De behandeling ervan heeft tot doel om de celdeling van de bacteriën stil te leggen zodat de ontsteking niet verder gaat en geneest.
  Licht geactiveerde flavine (B2) kan het chromosomaal materiaal van de cel beïnvloeden. Het gaat in het DNA zitten waardoor structurele schade ontstaat van deze moleculen. Hierdoor vindt er geen celdeling van de bacterie meer plaats. De UV-A/B2 behandeling heeft ook een ander effect. Er komen vrije zuurstof-radicalen vrij die een zgn "oxidatieve reactie" tot stand brengen (zie ad 1). Er ontstaat genoom-schade (schade erfelijk materiaal) door een minder specifieke oxidatieve schade aan de DNA moleculen. Ook dit kan een celdeling van de bacterie voorkómen.
  Het voordeel van de laser is dat de behandeling op een bepaalde diepte in het hoornvlies kan plaatsvinden (vaak tussen de 300 - 350 μm), afhankelijk van de gekozen instellingen (energie, laserduur). Hierdoor worden andere weefsels niet of minder beschadigd. De normale keratocyten (de steuncellen van het hoornvlies) raken helaas ook beschadigd. Echter dit verlies van keratocyten is tijdelijk omdat het regeneratieve (herstel) vermogen en repopulatie van deze cellen vaak optreden binnen 6 maanden.

De behandeling
De behandeling vindt poliklinisch plaats onder plaatselijke verdoving. Eerst wordt een 9 mm wijde cirkel op het epitheel gemarkeerd. Vervolgens wordt dit deel van het epitheel afgeschraapt, zodat de Riboflavine en het UV-A licht beter kunnen doordringen in het stroma.
Hierna wordt er begonnen met het druppel van Riboflavine (elke 2 minuten gedurende 30 minuten), gevolgd door UV-A bestraling van 30 minuten (waarbij elke 5 min een nieuwe druppel Riboflavine wordt toegediend en wordt beoordeeld of de fixatie nog goed is). Een diameter van 8 mm wordt bestraald (de randen van de cornea, de limbus genoemd, wordt afgeschermd).
Als de behandeling klaar is, wordt een bandagelens op het oog geplaatst (een verbandlens) ter bescherming van het hoornvlies en om de pijn te verminderen. De lens wordt na ongeveer 3 dagen weer verwijderd. Na de behandeling moet de patiënt druppelen met antibiotica en kunsttranen.

Het effect is dat de collageenvezels compacter worden. De cornea-dikte neemt af en herstelt zich in de loop van een jaar.

Randvoorwaarden
CXL wordt pas toegepast als aan de volgende voorwaarden wordt voldaan:

• het hoornvlies moet een voldoende dikte hebben (≥ 400 μm)
• gedocumenteerde verergering van de hoonvlieskromming (maximale K-waarden van ≥1 D over voorgaande 6-12 maanden)
• er mogen geen andere oogheelkundige afwijkingen aanwezig zijn
• het hoornvlies moet vrij helder zijn (afwezigheid van centrale of paracentrale littekens)
• afwezigheid van zwangerschap of borstvoeding
• de leeftijd moet in principe > 18 jaar zijn

Indicaties / toepassingen
De techniek van Cross-linking is in ontwikkeling en wordt gebruikt voor verschillende toepassingen:

• cornea-ectasieën, bijvoorbeeld
• een progressieve keratoconus. Met de CXL wordt het centrale (zwakkere en dunnere) deel van het hoornvlies afgevlakt. Hierdoor nemen de bijziendheid (myopie) en de onregelmatigheid van het hoornvlies (astigmatisme) af. De keratoconus mag niet in een te vergevorderd stadium zijn. Onder een 'progressieve keratoconus' wordt het volgende verstaan: de hoornvlieskromming neemt toe (de maximale K-waarde verandert > 1-1.5 D, de refractieve cylinder verandert > 1-1.5 D) en/of de hoornvliesdikte vermindert met > 5% in een follow-up periode van 6-12 maanden.
• pellucidal marginal degeneration (PMD).
• keratectasie na ooglaseren (uitpuilend hoornvlies na een ooglaserbehandeling).
  CXL wordt mn toegepast bij een keratoconus. Bij de behandeling van een keratoconus wordt het hoornvlies na CXL vlakker ofwel minder steil. Hierdoor neemt het brekend vermogen af (een afvlakking van tussen 0.50 tot 3 dioptrie, in een  studie gemiddeld -0.41) en neemt het gezichtsvermogen toe. De totale wavefront aberraties (vervorming van beelden) nemen ook af. Na het afvlakken van het hoornvlies is het dragen van contactlenzen beter mogelijk en kan een eventuele operatie worden uitgesteld of voorkomen.
• overige indicaties (in experimentele fase)
• infectieuze keratitis (infectie bestrijding).
• cornea melting (ontsteking van het hoornvlies waarbij het hoornvlies dunner wordt; een zgn "wegsmeltend hoornvlies").
• bulleuze keratopathie (troebel en verdikt hoornvlies door onvoldoende functie van het binnenste laagje, endotheel, van het hoornvlies).
• pathologische, progressieve myopie (bijziendheid).

Resultaten
De eerste resultaten zijn hoopgevend. In studies bij keratoconus bleek de steilheid van het hoornvlies af te nemen met ongeveer 2.0 - 2.7 D (dioptrie).
Uit de onderzoeken blijkt dat cross-linking effectief is om de progressie van een keratoconus tegen te gaan. Over de lange termijn is echter nog onvoldoende bekend (> 6mnd - 1 jr) omdat deze methode nog niet lang in gebruik is. Er zijn weinig complicaties beschreven (zie hierna). De doelstelling is om een hoornvliestransplantatie uit te stellen of te voorkómen.

Risicofactoren
CXL wordt bij voorkeur niet toegepast indien:

• de maximale hoornvlieskromming (K-waarde) > 58.0 D is (een hoger risico op complicaties, zoals haze).
• indien het bestgecorrigeerde gezichtsvermogen > 0.8 is.
• de dikte van het hoornvlies < 400 μm is (de behandeling kan de dieper gelegen lagen beschadigen).
• de leeftijd te hoog is, bij > 35 jaar (de prognose is dan slechter).

Risico's, Complicaties
Bij de behandeling bestaat een klein risico op de volgende complicaties:

• een centraal litteken in het stroma van het hoornvlies (t.g.v. een langdurige oppervlakkige beschadiging van het hoornvlies, een cornea-erosie genoemd).
• een centrale waas (haze) in het hoornvlies waardoor de gezichtsscherpte kan verminderen.
• ontstekingsverschijnselen (steriele corneale infiltraten, infectieuze keratitis).
   

---

Deze folder is eigendom van www.oogartsen.nl, afkomstig van het Deventer ziekenhuis (Deventer), CWZ (Nijmegen), Catharina ziekenhuis (Eindhoven), Elisabeth ziekenhuis (Tilburg), HAGA ziekenhuis (Den Haag), Albert Schweitzer (Dordrecht) en Rijnstate (Arnhem), copyright. Voor de aandachtsgebieden van oogartsen, zie aandachtsgebieden (subspecialisaties).