DZ/CWZ/CZE/EZ/MMC

Bijlage: erfelijkheid (genetica), overervingsvormen

Inhoudsopgave

Bijlage
In enkele folders wordt de manier van overerving van oogziekten vermeld. Voorbeelden zijn:


Algemene informatie: chromosomen (het genetisch materiaal)
De celkern bevat genetisch materiaal, de chromosomen. Moleculen (DNA), die voorkomen in de chromosomen, dragen de genetische informatie die erfelijke eigenschappen bepaalt. Deze informatie reguleert de formatie van proteinen die het lichaam gebruikt voor de groei en chemische processen. Deze specifieke genetische informatie bepaalt "hoe iemand eruit ziet".
Elke lichaamscel bevat een kern waarin het erfelijk materiaal (chromosomen) zich bevindt. Iedere kern heeft 46 chromosomen, elk bestaande uit een lange streng met een soort barcode van erfelijkheidsmateriaal (DNA genoemd). Dit wordt het genoom genoemd. Het genoom bepaalt de bouw en functie van het lichaam en die is voor elk mens specifiek.

Er zijn 23 paar chromosomen (nummer 1 t/m 23). De eerste 22 paren zijn autosome chromosomen (die zijn voor mannen gelijk aan die van vrouwen). Ze worden genummerd van 1 t/m 22. Het 23e paar bestaat uit de geslachtschromosomen (nummer 23). Dit 23e chromosomenpaar bestaat uit XX voor de vrouw en XY voor de man. Deze 23 paar chromosomen (ofwel 46 chromosomen) zitten in alle cellen van ons lichaam, behalve in de voortplantingscellen.
Bij de deling tot voortplantingscellen verdelen de chromosomen zich, zodat het aantal chromosomen wordt gehalveerd van 46 tot 23.  Eicellen en zaadcellen bevatten dus ieder 23 chromosomen (van elk paar één). Bij de bevruchting ontstaat dan weer een cel met 46 chromosomen. De helft van de chromosomen (het ene deel van een paar) is afkomstig van de moeder, de andere helft (het andere deel van een paar) van de vader.

 Dus elke lichaamscel, behalve de voortplantingscel, bevat normaal 46 chromosomen, die twee aan twee gelijk zijn, ze vormen een paar, een koppel. In totaal heeft iedere cel dus 23 chromosomenparen. Van elk paar is het ene chromosoom van de moeder afkomstig en het andere van de vader.

Opbouw van een cel
Elke cel van ons lichaam heeft een kern, daarin zitten de 46 chromosomen. Je kan chromosomen vergelijken met een 46-delige encyclopedie. De laatste twee delen bepalen het geslacht van een persoon. Heb je een chromosomenpaar XX, dan ben je een vrouw. Heb je een chromosomenpaar XY, dan ben je een man

Elk chromosoom (= 1 encyclopedie) omvat veel informatie (ontelbaar veel woorden of zinnen achter elkaar). Deze zinnen noemen we in de biologie de genen. De zinnen (of genen) worden geschreven met behulp van een code, dit is een alfabet dat bestaat uit vier letters. De naam van dit alfabet is DNA (in het Engels: DesoxyriboNucleidAcid). DNA is een chemische stof die een beetje lijkt op een ladder in spiraalvorm.

Elke sport van die ladder bestaat uit een chemische verbinding van twee stokjes. Die stokjes bestaan in vier soorten (de vier letters van het alfabet): Adenine (A), thymine (T), cytosine (C) en guanine (G).
Elk chromosoom bevat dus vele genen (informatie) en is opgebouwd uit 4 letters (A, T, C, G). De volgorde van deze letters is uniek, heeft daarmee een andere betekenis en is bij elke persoon anders. Een chromosoom is een opgerolde DNA-draad.

Elk chromosomenpaar (bijv. chromosoom nr 1) bestaat uit 2 chromosomen (spiraalvormige DNA strengen). Elk chromosoom is opgebouwd uit 2 parallelle strengetjes die aan elkaar zitten met balkjes. De DNA strengen zijn opgebouwd uit basisbestanddelen ofwel 4 soorten nucleotiden (afgekort met letters A, T, C, G). Hierbij past de A op de T (AT) en de C op de G (CG). Een DNA streng bestaat uit ontelbare combinaties van AT en CG. Een aantal baseparen kunnen een eiwit vormen in de cel of in het lichaam. Deze bouwstenen zijn van belang voor een goede functie van het lichaam.

Erfelijke afwijkingen

Bij erfelijke aandoeningen kan het volgende mis gaan:

Een te veel of te weinig chromosomen
Dit treedt op als er bij de geslachtsceldeling een fout ontstaat. Hierdoor kan een persoon bijv 47 chromosomen hebben (zoals bij het Down-syndroom, in dat geval zijn er 3 chromosomen nummer 21 aanwezig; dit wordt een trisomie genoemd).

Translocatie: een afwijkende structuur van een chromosoom
Hierbij breekt een stuk chromosoom af en gaat het zich vasthechten aan een ander chromosoom. Dit wordt translocatie genoemd.

Mendeliaanse overerving: genmutatie
De meeste kenmerken zijn het resultaat van een combinatie van 2 sets genetische aanwijzingen in één of meerdere genenparen. Sommige kenmerken, zoals oogkleur, worden echter door een enkel gen bepaald. Dit dominante gen overschrijft de aanwijzingen van het andere, recessieve gen. Een recessief kenmerk kan alleen tot uiting komen wanneer er 2 recessieve genen voor dat kenmerk zijn geërfd.

Bij een erfelijke ziekte is er iets mis met een onderdeel van een chromosoom (gen) waardoor bepaalde bouwstenen onvoldoende aanwezig zijn of niet goed functioneren (genmutatie genoemd).
Op een chromosomenpaar zitten bijv. 2 genen. Deze zijn normaliter gelijkwaardig. Een afwijkend (gemuteerd) gen kan dominant (superieur) zijn over het normale gen of juist andersom, recessief (ondergeschikt aan het normale gen). Is een gen dominant dan gebruiken we een hoofdletter (bijv A), is een gen recessief dan wordt een kleine letter gebruikt (bijv. a) Als een genmutatie dominant is (A), dan is dit foute gen al voldoende om de aandoening te krijgen. Dit veranderde gen overheerst dan het normale gen, waardoor de ziekte zich kan manifesteren. Andersom, als het zieke gen ondergeschikt is (recessief; a) tov het normale gen (A), dan heeft de patiënt geen aandoening maar is hij wel drager van het afwijkende gen (a) en dus drager van de aandoening. Heeft de patient echter 2 ondergeschikte (recessieve) foute genen (aa), dan is de patient drager, maar heeft hij tevens de aandoening. Er is immers geen "normaal gen" aanwezig. Dit wordt een Mendeliaanse overerving genoemd. Er zijn verschillende manieren van overerving:

Eenvoudig is het niet. Bij deze overervingsvormen hoeft een afwijking niet altijd tot expressie te komen (niet tot uitdrukking te komen). Ook kan de penetrantie (de mate waarin het klinisch tot uitdrukking komt) wisselen. De afwijkingen kunnen subtiel zijn.

Autosomaal recessieve (AR) overerving
Autosomaal recessieve overerving ontstaat als zowel de vader als de moeder het afwijkend gen bezitten, zonder dat de ziekte zich bij hen manifesteert. Pas als beide chromosomen het afwijkende gen dragen, komt de ziekte tot uiting.
Autosomaal wil zeggen dat het gen zich bevindt op één van de autosomen (chromosoom nr 1 t/m 22). Indien een gen recessief is (dus niet dominant of overheersend over het normale gen) dan manifesteert de ziekte zich alléén als beide genen afwijkend zijn (de mutatie hebben). De patient heeft dan een chromosomenpaar aa. Als beide ouders slechts 1 mutatie hebben, zijn ze drager van de aandoening en hebben ze de ziekte zelf niet (Aa, dwz het normale gen A overheerst over het recessieve gen a). Als beide ouders geen drager zijn, hebben ze chromosomen AA. Als beide ouders wel drager zijn van het afwijkende gen (Aa), dan kunnen zich bij de kinderen de volgende situaties voordoen:

Een voorbeeld van een AR-aandoening is de mucoviscidose (taaislijmziekte).

Autosomaal dominante (AD) overerving
Bij een autosomaal dominante overerving is er sprake van een fout in één gen van een genenpaar. Het foute gen gaat het gezonde gen overheersen en is dan 'dominant'. Dominant houdt in dat één ziekmakend gen al voldoende is om de ziekte te krijgen. Als men het zieke gen niet heeft geerfd, zal men de ziekte niet krijgen en dus ook niet doorgeven aan de kinderen. Met autosomaal wordt bedoeld dat het gen zich op de autosome chromosomen bevindt en dus niet op de geslachtschromosomen. De ziekte is onafhankelijk van het geslacht.

Bij een afwijkend gen dat dominant is (A) over het normale gen (a), is een mutatie in één van beide genen al voldoende om de ziekte te krijgen. De patient kan AA hebben (2 afwijkende genen), maar dit komt weinig voor. Meestal heeft de patient een afwijkend dominant gen (A) en een normaal gen (a), tesamen Aa. Indien de partner van deze patient de ziekte niet heeft (en dus de combinatie aa heeft), dan hebben de kinderen 50% kans om de aandoening te krijgen (50% van de kinderen hebben de combinatie Aa en hebben dan de aandoening; 50% heeft aa en is niet ziek). Aangezien de afwijking niet op het geslachtschromosoom zit, komt de aandoening even vaak voor bij vrouwen als bij mannen.
Als de ziekte niet voorkomt in een familie, kan de ziekte zich ineens wel manifesteren in de familie als er op een gegeven moment een mutatie optreedt bij een familielid. Deze afwijking ontstaat dan ineens spontaan en manifesteert zich plotseling in een familie. Komt het eenmaal in de familie voor, dan kan de aandoening van generatie op generatie worden doorgegeven (in 50% van de gevallen).
Voorbeelden van aandoeningen zijn: ziekte van Huntington en Marfan.

Geslachtsgebonden overerving
Geslachtsgebonden overerving treft vooral jongens, maar wordt overgedragen door moeders. Het foute gen ligt op het X-chromosoom en daarom spreekt men van een X-gebonden of geslachtsgebonden afwijking. Een vrouw heeft XX.

Het vrouwelijke geslachtschromosoom is X, het mannelijke geslachtschromosoom Y. Vrouwen hebben 2 X chromosomen (XX), mannen hebben een X en een Y chromosoom (XY). Bij de mannen is het het X-chromosoom afkomstig van de moeder, het Y-chromosoom van de vader.
Het gen dat de aandoening veroorzaakt, bevindt zich op het geslachtschromosoom X, niet op het Y chromosoom. Is de moeder geen drager van de ziekte, dan heeft ze XX. Als de moeder een mutatie heeft op een der X chromosomen dan wordt dit meestal (geheel of gedeeltelijk) gecompenseerd door het normale gen op het andere X-chromosoom. Ze heeft dan de combinatie Xx (waarbij de x het afwijkende gen is) en heeft niet de aandoening, maar is wel drager van het zieke gen x.
Als een man echter het zieke gen x heeft, dan wordt dit niet gecompenseerd door het Y chromosoom (een man heeft namelijk geen 2e X chromosoom en op het Y chromosoom liggen andere genen). De man heeft dan de aandoening.
Voorbeelden zijn de spierziekte van Duchenne en hemofilie

Als een vrouw, die draagster is van een X-gebonden aandoening (Xx), kinderen krijgt, zijn er de volgende mogelijkheden (de moeder heeft Xx en de gezonde vader XY):

Als een aangedane man (xY) kinderen verwekt waarbij zijn gezonde vrouwelijke partner geen mutatie heeft (XX), zijn er 2 mogelijkheden:

Kleur van de ogen
Sommige kenmerken, zoals oogkleur, worden door een enkel gen bepaald. Dit dominante gen overschrijft de aanwijzingen van het andere, recessieve gen. Een recessief kenmerk kan alleen tot uiting komen wanneer er 2 recessieve genen voor dat kenmerk zijn geërfd.
Globaal geldt het volgende. Het gen met de code voor bruine ogen wordt dominant genoemd (A), het gen met de code voor blauwe ogen recessief (a). Het gen voor bruine ogen is dus dominant over het recessieve gen voor blauwe ogen.
Bij een combinatie van Aa wordt de blauwe kleur  (gen a) onderdrukt door het dominante gen (A).
Als tweemaal het gen aanwezig is dat de code bevat voor blauwe ogen (aa), zal de baby inderdaad blauwe ogen hebben. Bruine ogen bevatten AA of Aa. Als er zowel een code is voor bruin als voor blauw (Aa), zullen het bruine ogen worden. Dat komt omdat het kenmerk voor bruin overheerst.

Overerving
Als beide ouders bruine ogen hebben, maar ieder ook het gen met de code voor blauwe ogen bevat (Aa), is het toch mogelijk dat beiden precies dat 'blauwe' gen doorgeven (a) en dus een kind met blauwe ogen krijgen (aa). Die kans is 25%.
Een kind kan dus kenmerken vertonen die bij geen van de ouders tot uiting gekomen zijn, maar die het toch van de ouders geërfd heeft.

Polymorfisme (varianten)
DNA (DesoxyriboNucleidAcid) is een chemische stof die een beetje lijkt op een ladder in spiraalvorm.

Elk chromosomenpaar (bijv. chromosoom nr 1) bestaat uit 2 chromosomen. Elk chromosoom is opgebouwd uit 2 parallelle spiraalvormige DNA strengetjes die aan elkaar zitten met balkjes. De DNA strengen zijn opgebouwd uit basisbestanddelen ofwel 4 soorten nucleotiden (afgekort met letters A, T, C, G). Hierbij past de A op de T (AT) en de C op de G (CG). Een DNA streng bestaat uit ontelbare combinaties van AT en CG. Een aantal baseparen kunnen een eiwit vormen in de cel of in het lichaam. Deze bouwstenen zijn van belang voor een goede functie van het lichaam.

Bij deze polymorfisme vindt er een verandering plaats in het erfelijke materiaal (een nucleotide). Hierbij is bijvoorbeeld de nucleotide T veranderd in een C (genoteerd als T>C). Deze verandering in het basepaar wordt een variant of een SNP genoemd (single nucleotide polmorphism). Deze variant in het erfelijke materiaal leidt uiteindelijk tot de vorming van een ander, afwijkend eiwit H  (ipv Y). Dit eiwit bevindt zich dan in een bepaald orgaan of weefsel.
Een voorbeeld: we hebben één paar chromosoom nr 1 (dus 2 identieke chromosomen). Bij een chromosomenpaar, met 2 identieke chromosomen (bijv. op chromosoom nr 1) kan de variant zich bevinden in géén van beide chromosomen, in één van beide chromosomen of in beide chromosomen. Bijvoorbeeld:

Polymorfisme komt in de normale bevolking veel voor. Er zijn meer dan 30 mln SNP's in het genoom (erfelijk materiaal) aanwezig. Het kan leiden tot een hoger risico op een bepaalde aandoening of bepaalde lichaamseigenschappen. Bijvoorbeeld, de aanwezigheid van een bepaald polymorfisme(CFH-variant Y402H) komt vaker voor bij maculadegeneratie. Deze variant kan ook voorkomen bij iemand zonder maculadegeneratie (bijv. in de bevolking met maculadegeneratie komt Y402H voor in 50%, in de normale bevolking 34%).
Het betekent dat het risico op het krijgen van maculadegeneratie groter is dan bij iemand zonder dit polymorfisme. Het risico is hoger bij de homozygote vorm (met 2 varianten) dan bij de heterozygote vorm (met 1 variant). Iemand zonder de variant heeft het minste risico. Voor meer informatie over maculadegeneratie en erfelijkheid, zie folder maculadegeneratie.

Bij wetenschappelijk onderzoek kan men voor bepaalde aandoeningen (AMD, drusen, myopie) of lichaameigenschappen (gewicht, lengte, gewrichtsslijtage ed) bepalen hoe vaak een SNP voorkomt. Dit wordt dan vergeleken met mensen zonder die aandoening of lichaamskenmerken. Op deze wijze kan men het risicoprofiel bepalen.

Bij mutaties treedt een vergelijkbare verandering op in het genetisch materiaal. Echter dit komt zelden voor in de normale bevolking. Het leidt vrijwel altijd tot een ziekte.

Frequentie in de bevolking:
>5% = polymorfisme
0.01 - 5% = rare variant
<0.01% = mutatie

Polygenische overerving
Dit wordt veroorzaakt door een combinatie van meerdere genen. Een hele reeks functies en kenmerken worden bij de mens geregeld door meerdere genen, elk met zijn eigen specifieke bijdrage. De werking van deze genen wordt ook door de omgeving beïnvloed.
Men spreekt daarom van multifactoriële (door verschillende omstandigheden of factoren bepaald) overerving.
Klassieke voorbeelden van normale multifactoriële kenmerken zijn de lichaamsgestalte en de intelligentie. Multifactoriële afwijkingen zijn onder andere spina bifida (open ruggetje) , lip-en verhemeltespleet, klompvoeten en aangeboren hartafwijkingen.



Deze folder is eigendom van www.oogartsen.nl, afkomstig van het Deventer ziekenhuis, CWZ (Nijmegen), Catharina ziekenhuis (Eindhoven), Elisabeth-TweeSteden ziekenhuis (Tilburg), HAGA ziekenhuis (Den Haag), Albert Schweitzer (Dordrecht), Rijnstate (Arnhem), Alrijne ziekenhuis (Leiderdorp, Leiden), Gelre ziekenhuizen (Apeldoorn, Zutphen);  copyright. Voor de aandachtsgebieden van oogartsen, zie aandachtsgebieden (subspecialisaties).

print deze pagina
 
ga naar boven