Maculadegeneratie (bijlage: prognose, erfelijkheid, oogvitamines)

Deze informatie is een gedetailleerde aanvulling op de folder over maculadegeneratie (netvliesveroudering / slijtage’ , LMD, AMD).
Dus wilt u meer weten over deze aandoening zelf of algemene tekst, lees dan eerste de hoofdfolder (zie folder MACULA DEGENERATIE).
Onderstaande informatie is bedoeld voor mensen die méér willen weten dan in de oorspronkelijke folder vermeld staat.

• 1. Indeling netvliesveroudering AMD
  2. Prognose en risico bepaling
  3. Het voorkomen van AMD in de populatie op
  4. Prognose en risicofactoren
  5. Het spontane beloop van het eindstadium AMD
  6. Genetica (erfelijkheid) en AMD
     • genetica, complementcascade
     • complement en AMD, behandeling en genetica
  7. Oogvitamines / Voedingssupplementen (details, samenstelling, kosten, geschiktheid) bij maculadegeneratie
  8. PDT (photodynamische therapie)
  9. Behandelingen (aanvulling)
  10. Overige (staaroperaties, bloeding onder de macula)

1. Indeling netvliesveroudering AMD
Internationaal wordt voor de leeftijdsgebonden maculadegeneratie de afkorting AMD gebruikt (age-related macular degeneration). De indeling is niet altijd eenduidig te noemen. Sommige patiënten hebben zogenaamd “AMD” terwijl er slechts sprake is van een normaal verouderingsverschijnsel zonder enige klachten. De indeling is gebaseerd op een enkele kenmerken bij het oogonderzoek:

• • small drusen (kleine drusen, fijne harde drusen) zijn klein van omvang (≤ 63 μm). Deze drusen zijn onschuldig en vergroten het risico op het krijgen van AMD vrijwel niet.
  • medium drusen (middelgrote drusen): dit zijn middelgrote drusen tussen de 63-125 μm. Langzamerhand veroorzaken deze drusen onomkeerbare schade aan de zenuwvezels in het netvlies waardoor het zicht aangetast kan worden. Het risico op het krijgen de aandoening  neemt toe.
  • large drusen (grote drusen): dit zijn drusen van > 125 μm. Als referentie kan men aanhouden dat de diameter van een groot bloedvat (vene) bij de oogzenuw ongeveer 125 μm is en dat het bloedvat (arteriole) bij de papilrand 100 um is.

1c. Overige afwijkingen: vocht of bloed onder het netvlies.

De indeling (classificatie, 2013)

1. Geen afwijkingen. Er zijn geen duidelijke leeftijdsgebonden netvliesafwijkingen zichtbaar (dus geen drusen en geen AMD-pigmentveranderingen).
2. Verouderingsverschijnselen / Normale leeftijdsgebonden veranderingen. Bij oogonderzoek vindt men:
   • kleine drusen zichtbaar (≤ 63 μm), maar
   • zonder AMD-pigmentveranderingen.
     Het risico op het ontwikkelen van het eindstadium AMD is erg klein.
3. AMD
   • vroege AMD (early AMD, “vroeg voorstadium AMD”). Deze vorm bestaat uit:
     • middelmatige (medium) drusen (>63 μm en ≤ 125 μm) maar
     • zonder AMD-pigmentveranderingen
   • matige AMD (intermediate AMD, “intermediair voorstadium AMD”). Deze vorm bestaat uit:
     • grote drusen (>125 μm) en/of
     • AMD-pigmentveranderingen (= pigmentveranderingen met medium/large drusen)
   • eindstadium AMD (late AMD). Dit is de vergevorderd stadium van AMD. Deze vorm is te onderscheiden in:
     • droge vorm (geografische atrofie): uitgebreide pigmentveranderingen en bleke gebieden
     • natte vorm (neovasculair of exsudatief): bloedvatnieuwvorming met lekkage van vocht in of onder het netvlies. Bij de natte vorm groeien nieuwe bloedvaten onder het netvlies die er niet thuis horen. Deze neovascularisaties kunnen ingedeeld worden in: type 1 (occulte vorm), type 2 (klassieke vorm) en in type 3 (RAP of retinale angiomateuze proliferaties). Deze vormen worden hieronder beschreven.
       Van de vergevorderde stadia is globaal 40-45% de droge vorm en 55-60% de natte vorm. In de praktijk vallen de vroege en de intermediaire vorm ook onder de noemer “droge AMD” (hoewel de deskundigen in Amerika de term droge AMD bij voorkeur gebruiken voor het eindstadium

Nieuwe classificatie (2023, OCT-based)

1. Geen afwijkingen. Er zijn geen duidelijke leeftijdsgebonden netvliesafwijkingen zichtbaar (dus geen drusen en geen AMD-pigmentveranderingen).
2. Verouderingsverschijnselen / Normale leeftijdsgebonden veranderingen. Bij oogonderzoek vindt men:
   • kleine drusen zichtbaar (≤ 63 μm), maar
   • zonder AMD-pigmentveranderingen.
     Het risico op het ontwikkelen van het eindstadium AMD is erg klein.
3. AMD
   • vroege AMD (early AMD)
     • presence of numerous small (hard) drusen of intermediate (soft) drusen
   • matige AMD (intermediate AMD)
     • extensive small or intermediate drusen or any large drusen (>125 μm)
   • eindstadium AMD (advanced / late AMD). Dit is de vergevorderd stadium van AMD. Deze vorm is te onderscheiden in:
     • • natte vorm (neovasculair of exsudatief): bloedvatnieuwvorming met lekkage van vocht in of onder het netvlies –> CONAN classification
       • droge vorm (geografische atrofie): uitgebreide pigmentveranderingen en bleke gebieden –> CAM classification
         • • incomplete outer retinal atrophy (iORA): intact RPE, continuous ELM, intermittent EZ disruption, absence of IZ, SDD (subretinal drusen deposits), detectable thinning of the outer retina, no hypertransmission region
           • complete outer retinal atrophy (cORA): intact RPE, absence of ELM, EZ and IZ, severe thinning of the outer retina, intermittend hypertransimission region
           • incomplete RPE and outer retinal atrophy (iRORA): inhomogenous hypertransmission region, interrupted RPE (< 250 um), overlying photoreceptor degeneration, no RPE-tear (verschil met cRORA is met name de grootte van de lesei)
           • complete RPE and outer retinal atrofie (cRORA): hypertransmission region ≥ 250 um, abscence of RPE ≥ 250 um, overlying photoreceptor region, no RPE-tear

Bij de GA (geografische atrofie) treedt eerst een functievermindering op van de fotoreceptorlaag (fotoreceptor degeneratie), gevolgd door atrofie (een bleker gebied door uitval van de RPE pigmentlaag). Dus de fotoreceptor- en RPE inegrity raakt verstoord.

Afb: het groene gebied is uitval van de fotoreceptorlaag en het oranje deel is uitval van de RPE-laag (het bleke gebied)

Uit onderzoek is gebleken dat het afweersysteem, de complementcascade een rol speelt bij de progressie van GA. In Amerika zijn inmiddels middelen op de markt om de fotororeceptor degeneratie en het verlies van RPE-cellen af te remmen waardoor de gezichtsscherpte minder snel achteruit gaat (en de vlekken en scotomen minder snel toenemen). Deze behandeling bestaat uit regelmatige injecties in het oog met middelen die complementfactoren afremmen (Complementmodeling therapie C3 en C5, met respectievelijk pegcetacoplan en avacincaptad pegol). In Europa is dit nog niet mogelijk maar wordt in 2024 wel verwacht.

Indeling van de natte vorm van AMD
Hier vindt u meer gedetailleerde informatie over de indeling. De vroegere indeling is gebaseerd op contrastfoto’s (FAG). In de huidige tijd kan ook een scan door het netvlies gemaakt worden (OCT scan). Hierop is een andere indeling gebaseerd. Beide indelingen passeren de revue:

– indeling op basis van contrastfoto’s (FAG)
– indeling op basis van contrastfoto’s (FAG) en OCT

Indeling op basis van contrastfoto’s (FAG)
De natte vorm van MD kan in verschillende subtypen worden verdeeld op basis van het patroon van de abnormale bloedvaten op een contrastfoto (fluorescentie angiogram of FAG genoemd). Er groeit een netwerk van abnormale bloedvaten onder het netvlies. Dit netwerk kan op een contrast foto duidelijk omschreven  zijn (“klassiek” genoemd) of heel vaag en niet goed afgrensbaar zijn (“occult”). Tevens zijn er mengvormen aanwezig (“mixed”). De classificatie kan van belang zijn voor het natuurlijke beloop en de behandeling:

a) de klassieke vorm (type 2 neovascularisate, subretinale CNV)
Het patroon van abnormale bloedvaten (lesie) is welomschreven op de foto. Deze vorm kan snel leiden tot verslechtering van het zien. De abnormale bloedvaten (neovascularisaties) groeien bij de klassieke vorm door het pigmentblad heen en bereiken het gebied onder het netvlies (tussen het pigmentblad RPE en de kegels/staafjes). Het is dus een subretinale CNV (choroidale neovascularistie).

links: een natte MD met vocht en een bloedrandje eromheen in het centrum van het oog
rechts: op het FAG is een netwerk van slechte bloedvaten (neovascularisate) zichtbaar
 

b) de gemengde vorm
b1) gemengde vorm: met name klassiek (“mixed:  predominantly classic”):
De afwijkende bloedvaten (neovascularisates) zijn op zich wel als een netwerk zichtbaar, maar lekken daarnaast ook na in een groter gebied. De bloedvaatjes zitten onder het pigmentblad RPE (sub-RPE) en onder het netvlies zelf (subretinaal). Van de lesie is > 50% klassiek (dwz is duidelijk omgrensd), het overige deel is occult (geen duidelijke begrenzing zichtbaar). De meest agressieve vormen a+b1 worden meestal samengevoegd tot “predominantly classic” en komen voor bij ongeveer 20-50% van de MD-patiënten.
b2) gemengde vorm: met name occult (“mixed, minimally classic”):
De afwijkende bloedvaten zijn op de foto minder goed omschreven dan bij b1), d.w.z. er is een kleiner, wel-omschreven netwerk zichtbaar (het “klassieke” deel), hoewel een groter gebied diffuus nalekt bij het contrastonderzoek (het “occulte” deel). De bloedvaatjes bevinden zich met name in de membraan van Bruch en onder het pigmentblad (sub-RPE). De lesie is < 50% klassiek, de rest is occult. De bloedvaten lekken minder dan die bij de klassieke vorm. Ze leiden tot een langzamere daling van het zien dan de klassieke vormen a+b1.

c) de occulte vorm (type 1 neovascularisatie, sub-RPE CNV)
De afwijkende bloedvaten zijn op de foto vrijwel niet zichtbaar en niet goed omschreven. Ze bevinden zich met name onder het pigmentblad (sub-RPE) en niet onder het netvlies zelf. Het wordt een sub-RPE CNV genoemd). Ze lekken wel diffuus vocht, maar minder vocht dan de klassieke vormen (type a en b1). Ze leiden tot een langzamere daling van het gezichtsvermogen dan de klassieke vorm. De subtypen b2+c komen samen voor bij ongeveer 75% van de natte AMD-patiënten.
Tijdens het natuurlijke beloop kan de “occulte vorm” overgaan van “minimally classic” naar “predominantly classic”. De omgekeerde volgorde, van “predominantly classic” naar “occult” wordt eigenlijk niet waargenomen.

Indeling op basis van contrastfoto’s (FAG) en OCT
Met de komst van de netvliesscans is een nieuwe indeling in ontwikkeling (2010). De indeling is:

• Type 1 neovascularisaties (sub-RPE CNV, occult). Het complex zit onder de RPE (sub-RPE. Bij deze vorm bevindt zich het complex van nieuwe bloedvaten (neovascularisatie) tussen het pigmentblad (RPE) en de membraan van Bruch. Op de scan wordt ook vaak vocht onder het netvlies waargenomen (sub-retinaal vocht).
• Type 2 neovascularisaties (subretinale CNV, klassiek). Bij deze vorm bevindt zich het neovasculair complex tussen de fotoreceptoren en RPE (in de subretinale ruimte). Het gaat vaak gepaard met vocht in het netvlies (intraretinaal vocht).
• Type 3 neovascularisaties (intraretinale CNV). Bij deze vorm ontstaan verbindingen tussen de bloedvaatjes van het netvlies en van het vaatvlies (soort brugvorming van 2 afzonderlijke bloedvaten die naar elkaar toegroeien). Dit wordt ook wel een RAP (retinale angiomateuze proliferatie) of een RCA (retinale choroidale anastomose) genoemd.
• Gemengde lesies. Bij AMD worden vaak diverse neovascularisaties gevonden.

Polypoidale choroidale vasculopathie (PCV, variant van Type 1)
Dit is ook een vorm van bloedvatnieuwvorming (choroidale neovascularisatie) zoals wordt waargenomen bij maculadegeneratie. Het bevindt zich in het binnenste deel van het vaatvlies (choroidea). Het is niet duidelijk of dit een subvorm van MD is of dat het een aparte aandoening is (waarschijnlijk een onderdeel van CNV-type 1). Een PCV wordt gekenmerkt door een choroidaal netwerkje van vertakkende bloedvaatjes onder de RPE-laag die eindigen in spruitvormige poliepachtige uitstulpingen. Op de kleurenfoto ziet men dan een rood-oranje achtige lesies onder het netvlies (reddisch-orange RPE protrusion).

Het gaat gepaard met chronische terugkerende (vele) bloedinkjes (subretinale bloedingen, macula bloeding), vochtlekkage (doordat de choroidale vaatjes wijder worden en lekken, mn SRF), harde exsudaten en de vorming van (relatieve grote) pigmentbladloslatingen (hemorrhagische of serosanguineuze RPE-loslatingen). In tegenstelling tot MD worden nauwelijks drusen (gele zwellingen, opstapeling van afvalproducten) en littekens in de gele vlek gezien. De aandoening bevindt zich vaak extrafoveaal (buiten het centrum) met subfoveale uitbreiding. De patiënten zijn vaak jonger dan bij AMD. De precieze localisatie van het vertakkende choroidale vasculaire netwerk (als ook de polypoidale lesies) is niet geheel duidelijk (bijv. of in de sub-RPE ruimte zoals bij de maculadegeneratie of in het vaatvlies zelf). Er zijn aanwijzingen dat dit netwerk tussen de RPE-laag en de membraan van Bruch ligt [Ophthalmology 2012;1650] of in de membraan van Bruch zelf.

PCV kan voorkomen in de gele vlek (macula), rondom de oogzenuw (peripapillair), langs de vaatboog (de grote bloedvaten in het netvlies) of in de midperiferie. PCV in de macula geeft de meeste klachten en heeft de slechtste prognose. Subtiele pigment veranderingen in het niet-aangedane oog (of zichtbaar bij een FAF-onderzoek), zonder dat er klachten zijn, komen vaker voor bij een PCV dan bij een klassieke vorm [Ophthalmology 2012;1650].

Samengevat Polypoidale choroidale vasculopathie (PCV): relatief grote pigmentepitheel loslating, soms hemorragisch, vaak extrafoveaal met subfoveale uitbreiding. Polypoidale choroidale vasculopathie (PCV) wordt op ICGA gediagnosticeerd en wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van een vaatnetwerk met aftakkingen die eindigen in nodulaire vasculaire agglomeraties lijkend op aneurysmale dilataties.PCV groeit langzaam door onder het RPE, kan grote afmetingen aannemen voordat het visusklachten geeft en kan forse exsudatie en grote bloedingen geven (Spaide, 2020)

Prevalentie
PCV komt veel frequenter voor bij donkere mensen en Aziatische mensen en veel minder bij de blanke bevolking, terwijl de echte maculadegeneratie vaker voorkomt bij blanke mensen. Bij mensen met een verdenking op MD komt PCV voor bij 20-55% van de Aziatische patiënten en bij 5-10% van de blanke patiënten.

Onderzoek (voor oogartsen bedoeld):
Bij het ICG (indocyanine groen angiografie) onderzoek worden de vertakkende vasculaire netwerkjes, eindigend in polypoidale verwijdingen, zichtbaar gemaakt. De kenmerken bestaan uit: ’typical nodular appearance’ (vroege- en midfase, subretinale nodulaire hyperfluorescentie), ‘cluster of hyperfluorescent dots’ (microaneurysmal dilatation in vroege/midfase), ‘hypofluorescent ring’ (donkere ring rondom poliep, vroege fase < 5 min, waarsch zwelling rondom actieve poliep), ‘hyperfluorescent halo/ring’ (aankleuring van de wand van de poliep in late fase), ‘branching vascular network’ (tijdens choroidale vulling in vroege fase, ‘RPE loslating’ (een donkere schaduw) en een ‘late hyperfluorescent plaque’ (aankleuring in late fase) [Retina 2014; 2397].

Suspecte gevallen worden gekenmerkt door:

• Fundusfoto:
  • retinale bloedingen (uitgebreide subretinale of sub-RPE hemorrhagie van ≥ 4 PD). Een massieve subretinale bloeding, een grote hemorrhagische RPE-loslating, afwezigheid van grote zachte drusen, jongere leeftijd, unilaterale aandoening, karakteristieke OCT-signs (steile PEL) en slechte respons op VEGF-remmers
  • rood-oranje nodulaire lesie(s) (subretinale ronde elevaties)
• FAG: occulte neo, gevasculariseerde PED
• ICG: polyps (solitair of grapelikecluster of polyps), branching vascular network. Hyperfluorescente nodules
• OCT scan (major criteria a/b en minor criteria c/d/f; minder specifiek zijn e en massieve bloeding)
  • RPE-loslatingen; mn een scherpe /peaked PED (steile wand), narrowed peak PED (een omgekeerde V-configuratie, duimachtige protrusie), scherpe verticale lijn van > 70 gr aan tenminste 1 zijde, de hoogte/basis ratio > 1. Langs de PED subretinaal vocht (SRF). Naast “peaked” PED, ook “notched PED” mogelijk
  • een sub-RPE ringachtige lesie (een ronde structuur is zichtbaar onder de PED, met vaak een hyporeflectief centrum (in allerlei densiteiten mogelijk) en een hyperreflectieve begrenzing ervan) en
  • een complex/multilobulaire PED (dwz een notch in de PED waardoor een M-vorm ontstaat) en een multilobulaire PED (meerdere PED’s)
  • double layer sign (golvene RPE lijn die gescheiden is van de BM lijn
  • mn subretinaal vocht (SRF), al of niet met een mild IRF
  • een verdikte choroidea (pachychoroidea) met gedilateerde Haller’s vaten (choroideadikte > 300 um, gedilateerde Haller’s layer)
• op OCT-A scan: hyperreflectieve vertakkend vasculair netwerk dat in verbinding staat met de multipele PED’s)

Bij een FAF onderzoek (fundus autofluoresceine) wordt het terugkerende licht uit het oog gemeten. Bij een PCV kunnen 2 patronen worden waargenomen: een confluerende hypoautofluoresceine (welomschreven gebieden met te weinig autofluoresceine, zgn punched-out lesies) en een granulaire hypoautofluoresceine. De  confluerende hypofluoresceine lijkt specifiek te zijn voor PCV’s (kwam in 80% van de gevallen voor, terwijl het niet voorkwam bij de klassieke MD). De granulaire hypofluoresceine kwam bij PCV en MD voor in gelijke mate voor (±90%) [Ophthalmology 2012;1650].

Het natuurlijke beloop:
Het natuurlijke beloop is milder dan bij MD (langzamere progressie en betere prognose van de gezichtsscherpte). Vaak is het een sluipende aandoening, zonder veel klachten en zonder lekkage van de poliepjes (ongeveer 50% verloopt ‘rustig’). Echter soms ontstaat er een acute en forse daling van het gezichtsvermogen door een acute bloeding onder het netvlies (subretinaal) en/of in het glasvocht doordat de bloedvaatjes gesprongen zijn. Als dit in de gele vlek plaatsvindt, zal het gezichtsvermogen gaan dalen. De prognose is op langere termijn niet gunstig met chronische bloedingen, lekkages en pigmentbladloslatingen waardoor het gezichtsvermogen gaat verminderen.

Behandeling:
De behandeling is niet eenvoudig en kan bestaan uit laser, fotodynamische therapie (PDT), VEGF-remmers of een combinatie ervan. VEGF-remmers remmen de lekkage maar zijn minder goed in staat om de bloedvaatjes (poliepen) te laten verdwijnen. Een PDT behandeling is gericht op het occluderen van de poliepen. Echter het effect op de gezichtsscherpte is bij een behandeling met VEGF-remmers ongeveer gelijk aan die van een PDT-behandeling (20-35% kans op een toename van de gezichtsscherpte van ≥ 3 regels op de letterkaart) [Retina 2012; 1446].
In de literatuur komt vaak terug dat een PVC minder gunstig of afdoende reageert op VEGF-remmers dan MD.
Enkele, mn Aziatische studies, laten zien dat Eylea effectiever is in het verminderen van de poliepen (75%) dan Lucentis (30%) [Retina 2014; 2178]. De polypoidale lesies verdwenen in 20-40% van de gevallen bij Lucentis monotherapie en vaker bij Eylea monotherapie (verdwenen bij 55%, vermindering in grootte bij 33% en onveranderd bij 12%) bij een follow-up van 1 jaar [Ophth 2015;1866].

Type 3 maculaire neovascularisaties, RAP (retinale angiomateuze proliferatie)
De RAP (type 3 neovascularisatie) is vaak bilateraal en symmetrisch. Het betreft een afwijkend vasculair proces met lekkage. Het bevindt zich in de diepere retinale lagen, die normaliter geen retinale bloedvaten bevatten, en wordt gevoed vanuit 1 of meerdere retinale arteriolen en gedraineerd door 1 of meerdere retinale venulen. Het is een kleine laesie, relatief veel intraretinaal bloed en exsudaten

Dit is een vorm van AMD, maar inmiddels is bekend dat het nogal kan afwijken van de typische MD (klinisch en epidemiologisch). Het omvat ongeveer 10-20% van de MD-vormen. Het wordt vaak gekenmerkt door: een locaal bloedinkje op een drusen, diverse zachte drusen, een hot-spot op het FAG en een pigmentbladloslating (RPE) eronder. Het is vaak een kleine lesie met relatief veel intraretinaal bloed en exsudaten, vaak extrafoveaal. Intra- en preretinale bloedingen treden vaak op. De aandoening komt vaak in beide ogen voor (bilateraal progressief). Deze RAP’s reageren wel op VEGF-remmers.

Er bestaat een 3 staps (stadia) classificatie om het klinisch beeld en de progressieve vasculaire veranderingen te karakteriseren. In stadium 1 ontstaan een beginnende intraretinale neovascularisatie. In stadium 2, deze intraretinale neovascularisatie breidt zich uit in de subretinale ruimte waar een subretinale neovascularisatie en retinale-retinale anastomose wordt gevormd. In stadium 3 breidt het neovasculaire proces zich uit naar de diepere lagen, waarbij een sereuze RPE loslating en uiteindelijk een retinale-choroidale anastomose (met onderliggende CNV) ontstaat.
In een studie bleek dat bij 40% van de RAP-patienten binnen 1 jaar een RAP kregen in het andere oog, Dit was 56% binnen 2 jaar en 100% binnen 3 jaar [Retina 2005, 713]. De behandeling bestaat uit VEGF-remmende injecties. Indien de behandeling vroegtijdig wordt gestart, is de werking gunstig.

Er is beschreven dat een RAP vaker geassocieerd is met geografische atrofie. RPE-atrofie kan zich ontwikkelen of uitbreiden na anti-VEGF therapie. De bloedvaten van het vaatvlies (choriocapillaris en choroidale bloedvaten) kunnen gedeeltelijk occluderen na anti-VEGF therapie. Eylea is mogelijk effectiever dan Lucentis voor lesies onder het RPE, maar de kans op atrofie is op termijn dan wel groter. Een RAP moet dan ook zo min mogelijk worden toegediend (PRN ipv treat-and extend) [Retina 2016; 2282].

Bijzondere vormen van maculaire neovascularisaties

• Polypoidale choroidale vasculopathie (PCV): relatief grote pigmentepitheel loslating, soms hemorragisch, vaak extrafoveaal met subfoveale uitbreiding. Polypoidale choroidale vasculopathie (PCV) wordt op ICGA gediagnosticeerd en wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van een vaatnetwerk met aftakkingen die eindigen in nodulaire vasculaire agglomeraties lijkend op aneurysmale dilataties.PCV groeit langzaam door onder het RPE, kan grote afmetingen aannemen voordat het visusklachten geeft en kan forse exsudatie en grote bloedingen geven (Spaide, 2020)
• Type 3 MNV (retinale angiomateuze proliferatie (RAP)): kleine laesie, relatief veel intraretinaal bloed en exsudaten
• Centrale sereuze chorioretinopathie (CSC) met een secundaire neovascularisatie

Deze vormen vereisen vaak meer intensieve behandeling met frequente injecties, switchen tussen verschillende anti-VEGF middelen en eventueel additionele behandeling met photodynamic therapy (PDT).

2. Prognose en risicobepaling
Wat is het risico op het krijgen van een vergevorderd stadium van AMD (geografische atrofie van de droge vorm van MD of de natte MD) in tenminste 1 oog?
Hiervoor kan een scoringssysteem gebruikt worden. Dit systeem deelt punten toe bij de aanwezigheid van bepaalde afwijkingen in het centrum van het oog, namelijk de aanwezigheid van grote drusen (>125 μm) en/of pigmentveranderingen. De puntentelling gaat per oog (maximaal 2 punten per oog, maximaal 4 punten per patiënt). De oogarts kan bepalen of dit in uw oog voorkomt. De risico’s zijn gebaseerd op:

• Drusen. De aanwezigheid van ≥ 1 large drusen (>125 μm, = 1 punt per oog) en van medium drusen (63-125 μm =0.5 punt per oog). Small drusen geeft geen punt en geeft dus tevens aan dat dit nauwelijks leidt tot een risicoverhoging.
• AMD-pigmentveranderingen (hyperpigmentatie of hypopigmentatie) (= 1 punt) per oog
  • Het risico is nauwelijks/niet verhoogd bij pigmentveranderingen zonder drusen (dit valt dan ook niet onder de noemer “AMD-pigmentveranderingen”.
• Overige factoren. Het risico is ook afhankelijk van andere factoren, bijv. demografische factoren (leeftijd, geslacht, hartvaatziekten, BMI), omgevingsfactoren en genetische factoren (risicogenen). Zo heeft een patiënt met een risicoscore van 4 punten gemiddeld 50% kans op een vergevorderde AMD, echter bij rokers is dat 58% en voor niet-rokers 38%

Deze risicofactoren worden opgeteld waarbij er een totaal score ontstaat tussen 0 en 4 punten (max 2 per oog en 4 per patiënt). Met deze punten kan het 5 en 10 jaars-risico worden geschat op het krijgen van een vergevorderd stadium in tenminste 1 oog.

Het risico op een vergevorderde AMD na 5 en 10 jaar is dan:
– bij 0 punten:  0.5%   na 5 jaar
– bij 1 punt:        3%    na 5 jaar
– bij 2 punten:  12%    na 5 jaar
– bij 3 punten:  25%    na 5 jaar
– bij 4 punten:  50%    na 5 jaar
Hieruit blijkt dat patiënten met kleine drusen (0 punten) een goede prognose hebben. De getallen geven een globale indruk. Andere factoren kunnen de percentages beinvloeden. Zo heeft een patiënt met een risicoscore van 4 punten gemiddeld 50% kans op een vergevorderde AMD, echter bij rokers is dat 58% en voor niet-rokers is dat 38%.
Er is een AMD calculator gemaakt, hetgeen te vinden is op de website www.ohsucasey.com/amdcalculator of http://caseyamdcalc.ohsu.edu/

In 2024 is dit risicoprofiel aangepast (Ophth 2024; 1164). Daarbij is de puntenscore gelijk gebleven (1 punt voor grote drusen en 1 punt voor pigmentveranderingen). Wat nieuw is t.o.v. de vorige indeling is dat er op de OCT scan bepaald moet worden of er sprake is van “reticulaire pseudodrusen RPD” (subretinale drusenoide deposits genoemd). Dit geeft namelijk een extra verhoogd risico. Het volgende risicoprofiel geldt dan na 5 jaar:

Indien één oog een choroidale neovascularisatie heeft, dan is de kans dat het andere oog dit ook ontwikkelt ongeveer 10% per jaar.
De belangrijkste risicofactoren voor het krijgen van een choroidale neovascularisatie zijn: leeftijd, hyperpigmentatie en roken. Voor geografische atrofie (eindstadium droge vorm van AMD) zijn de risicofactoren: leeftijd, hyperpigmentatie, hypopigmentatie en de grootte van het gebied met drusen.

Bij beginnende AMD (vroege of intermediaire fase) blijken in het parafoveale gebied de staafjes eerder (en in een ernstigere mate) te degenereren dan de kegels. Staafjes zijn nodig voor de functie van de kegels (staafjes produceren een substantie die essentieel is voor de overleving van de kegels). Vandaar dat staafdysfunctie gevolgd wordt door kegeldysfunctie. Door dysfunctie van de staafjes krijgen patiënten eerder klachten in het donker (bijv. minder zien bij autorijden, last van autolampen, problemen met lezen in gedimd licht of bij de overgang van licht naar donker). Uit onderzoek blijkt dat patiënten met klachten in het donker een verhoogd risico hebben op een eindstadium van AMD (dwz. een hogere kans op vermindering van de gezichtsscherpte, geografische atrofie [eindstadium droge AMD] of neovascularisaties [eindstadium natte AMD]).

3. Het voorkomen van AMD in de populatie
Verschillende bevolkingsonderzoeken hebben de incidentie/prevalentie (aantal ziektegevallen) onderzocht. Er wordt onderscheid gemaakt in de vroege vorm van MD (zachte drusen, pigmentveranderingen, behalve harde drusen) en een late MD (neovasculaire MD of geografische atrofie). Daarbij blijkt dat de prevalentie van MD lager is bij de donkere/Chinese/Koreaanse bevolking dan bij de blanke bevolking.
Globaal blijkt dat, in de leeftijdsfase van 40-80 jaar, de vroege vorm van MD voorkomt bij 5-10% van de bevolking (variatie 4-14%) en de late vorm van MD voorkomt bij 0.6% van de bevolking (variatie 0.3-0.9%). De prevalentie neemt toe met toenemende leeftijd.

(bron: Ophthalmology 2012; 2519; Ophthalmology 2014;1756)

4. Prognose en risicofactoren
Wat is het risico op het krijgen van een vergevorderd stadium van MD (geografische atrofie van de droge vorm van MD of de natte MD) in tenminste 1 oog? Hiervoor kan een scoringssysteem gebruikt worden. Dit systeem deelt punten toe bij de aanwezigheid van bepaalde afwijkingen in het centrum van het oog, namelijk de aanwezigheid van drusen en/of pigmentveranderingen (de puntentelling gaat per oog). De oogarts kan bepalen of dit in uw oog voorkomt. Bijvoorbeeld:

• één of meerdere grote zachte drusen (>125 um) (= 1 punt). Dit zijn kleine gele vlekjes, bestaande uit afvalproducten. Als referentie kan men aanhouden: een bloedkolom van een vene bij de papilrand is ongeveer 125 um breed, de arteriole bij de papilrand is 100 um)
• pigmentveranderingen (hyperpigmentatie of hypopigmentatie) (= 1 punt)
• middelgrote (intermediate) drusen (63-125 um) in beide ogen aanwezig (=1 punt)
• vergevorderd stadium van MD in 1 oog (= 2 punten)

Deze risicofactoren worden opgeteld waarbij er een totaal score ontstaat tussen 0 en 4 punten. Met deze punten kan het 5 en 10 jaars-risico worden geschat op het krijgen van een vergevorderd stadium in tenminste 1 oog.

Het risico na 5 en 10 jaar is dan:
– bij 0 punten: 0.5% na 5 jaar en 1% na 10 jaar
– bij 1 punt:       3% na 5 jaar en 7% na 10 jaar
– bij 2 punten: 12% na 5 jaar en 22% na 10 jaar
– bij 3 punten: 25% na 5 jaar en 50% na 10 jaar
– bij 4 punten: 50% na 5 jaar en 67% na 10 jaar
Hieruit blijkt dat patiënten met kleine drusen (0 punten) een goede prognose hebben.

Indien één oog een choroidale neovascularisatie heeft, dan is de kans dat het andere oog dit ook ontwikkelt ongeveer 10% per jaar.
De belangrijkste risicofactoren voor het krijgen van een choroidale neovascularisatie zijn: leeftijd, hyperpigmentatie en roken. Voor geografische atrofie (eindstadium droge vorm van AMD) zijn de risicofactoren: leeftijd, hyperpigmentatie, hypopigmentatie en de grootte van het gebied met drusen.

Bij beginnende AMD (vroege of intermediaire fase) blijken in het parafoveale gebied de staafjes eerder (en in een ernstigere mate) te degenereren dan de kegels. Staafjes zijn nodig voor de functie van de kegels (staafjes produceren een substantie die essentieel is voor de overleving van de kegels). Vandaar dat staafdysfunctie gevolgd wordt door kegeldysfunctie. Door dysfunctie van de staafjes krijgen patiënten eerder klachten in het donker (bijv. minder zien bij autorijden, last van autolampen, problemen met lezen in gedimd licht of bij de overgang van licht naar donker). Uit onderzoek blijkt dat patiënten met klachten in het donker een verhoogd risico hebben op een eindstadium van AMD (dwz. een hogere kans op vermindering van de gezichtsscherpte, geografische atrofie [eindstadium droge AMD] of neovascularisaties [eindstadium natte AMD]).

Overige risicofactoren
Er lijkt mogelijk een associatie te bestaan met:

• Hoge bloeddruk, alcohol gebruik en overmatig zonlicht.
• Andere risicofactoren, minder goed bewezen, zijn oa een verminderde inname van omega-3 vetzuren en luteïne inname (onvoldoende lichamelijke activiteit en hartvaat-ziekten).
• Staaroperaties. Het effect van een staaroperatie op het ontwikkelen van vroege of late MD is controversieel. Dit kan worden veroorzaakt doordat de studies verschillend in opzet zijn (bijv. de populatie-gebaseerde studies, die vaak wel een associatie vonden versus de klinisch-gebaseerde studies, die geen associatie vonden). Patiënten die een staaroperatie hebben ondergaan lijken geen verhoogd risico lopen op het krijgen van de vroege vorm van MD of progressie ervan, maar wel een verhoogd risico op de late vorm van MD (risico 1.7-5.7x hoger) [voor ref. Ophthalmology 2012; 1628]. Bij een andere studie, die 2 ogen per patiënt heeft vergeleken, was er geen verhoogd risico aanwezig [Ophthalmology 2012; 2298].
  Al met al zijn er studies die aangeven dat een staaroperatie de progressie van AMD versnelt en er zijn studies die aangeven dat er geen relatie bestaat tussen staaroperatie en AMD-progressie [voor ref Ophthalmology 2014; 1229]. De AREDS2-studie liet zien dat de gezichtsscherpte significant toeneemt na een staaroperatie bij alle vormen van AMD (inclusief de ernstige AMD) [Ophthalmology 2014; 1229].
• Er leek een relatie te bestaan met het gebruik van bloedverdunners (waaronder aspirine of acetylsaliclzuur): het risico op het ontwikkelen van MD (en dan mn de natte vorm) is groter bij aspirine-gebruik (het risico is 1.3-2x hoger voor het ontwikkelen van vroege-MD en 2.2x hoger voor de late-MD) [Ophth 2012; 112]. De resultaten van diverse studies zijn niet eenduidig. Uit een meta-analyse blijkt dat deze relatie met aspirine niet bestaat (AAO 2012).
• Risico op een bloeding. Bij een deel van de natte-MD patiënten ontstaan bloedingen (in of onder de retina). Globaal zou dit optreden bij ongeveer 50% van de ogen). Meestal zijn dit kleine bloedingen (in CATT studie was de omvang van de bloeding bij 85% van de ogen < 1 PD ). Of er een samenhang is tussen bloedingen en het gebruik van bloedverdunners (bijv antiplatelets zoals aspirine of anticoagulatantia zoals clopidogel (Plavix)) is niet eenduidig. Zo was er in de “CATT studie” geen verband, hoewel het risico wel hoger was als een patiënt hypertensie had. Bloedingen kwamen voor bij 65% van de gebruikers en 60% van de niet-gebruikers.
  In een andere studie (Kiernan Retina 2010; 1573) wordt wel een associatie gevonden tussen het voorkomen van oculaire bloedingen (subretinaal of in glasvocht) en aspirine (3.8x hoger risico) en anticoagulatantia (8-10x). Bloedingen kwamen voor bij 64% van de gebruikers en 29% van de niet-gebruikers. Tilanus (Graefes Arch 2000) vond alleen een associatie met anticoagulatantia, maar niet met aspirine. Hattenbach vond dat de bloedingen groter waren bij de antistollingsgroep dan bij de niet-gebruikersgroep
  In andere studies was er wel een verband (zie Ophth 2016;352).  Het risico op een bloeding onder het netvlies (subretinale bloeding) is wel groter en de bloeding is tevens omvangrijker bij het gebruik van bloedverdunners (aspirine en/of anticoagulantia) (4-8x hoger risico).
  Kortom, er lijkt geen reden om de bloedverdunners te staken bij MD patienten.
• Er lijkt geen relatie te zijn tussen MD en hartvaatziekten (voor referenties: Ophthalmology 2012; 112).

Prognostische factoren
Er is veel onderzoek gedaan naar factoren die de uitkomst van behandeling bij patiënten met nLMD voorspellen. Zo blijken onder andere de best gecorrigeerde visus voorafgaand aan de behandeling en na de eerste drie maandelijkse intravitreale anti-VEGF- injecties, de grootste doorsnede van de CNV, de leeftijd en het interval tussen eerste symptomen en start van de behandeling, factoren te zijn die de uitkomst na behandeling beïnvloeden (Chen, 2021; Dalvin, 2019; Yashkin, 2016).
Daarnaast zijn er een aantal OCT kenmerken met een prognostisch waarde voor de uiteindelijke visus. Kleinere afmeting van de neovascularisatie en aanwezigheid van subretinaal vocht zijn geassocieerd met een betere prognose bij anti-VEGF behandeling, terwijl een grotere neovascularisatie, een pigment epitheel loslating (PED), intraretinale cystes en vitreomaculaire tractie geassocieerd zijn met een slechtere prognose (Ashraf, 2018). Structurele veranderingen in de outer retina/ellipsoid zone zijn geassocieerd met irreversibel functieverlies en dus met een slechtere visuele prognose (Ashraf, 2018; Schmidt-Erfurth, 2016)

Voor het voorspellen van de uitkomst bij de individuele patiënt zijn deze factoren dus minder goed bruikbaar. Duidelijk is dat de uitkomst in de met anti-VEGF behandelde groep beter is dan de uitkomst in de groep zonder behandeling.

Door iedere patiënt behandeling aan te bieden kan na initiële behandeling beoordeeld worden hoe de patiënt gereageerd heeft en of het zinvol is de behandeling te continueren. De behandeling dient binnen één week gestart te worden.

Intraretinale cystes hebben een negatieve invloed op de visus en worden beschouwd als degeneratief als ze niet verdwijnen tijdens het initiële behandeltraject met anti-VEGF. Subretinaal vocht is geassocieerd met een betere visusverbetering en een kleinere kans op progressie naar geografische atrofie. Een RPE loslating blijkt vaak niet te reageren op behandeling en verantwoordelijk te zijn voor visusdaling tijdens een pro-re-nata (naar behoefte) behandelregime. Veranderingen in de neurosensore/fotoreceptor laag zijn vaak geassocieerd met irreversibel functieverlies en een slechtere prognose.

5. Het spontane beloop van het eindstadium AMD

5a. Van de natte vorm van MD (onbehandeld)
In een uitgebreide studie 2008 (meta-analyse van vele studies) werden de volgende gegevens gepubliceerd bij patiënten met een natte MD, die niet behandeld zijn (het natuurlijke of spontane beloop). Omdat het om een meta-analyse gaat, komen niet alle optelsommen op 100% uit:

• Bij aanvang van het oogonderzoek bedroeg bij 19.7% van de patiënten de gezichtsscherpte < 10%. Dit percentage nam toe tot 50.3% na 3 maanden, tot 66% na 1 jaar en 77.6% na 3 jaar.
• De patiënten waarbij de gezichtsscherpte verslechterde nam toe van 45% na 3 maanden tot 81.1% na 2 jaar.
• Een verlies van de gezichtsscherpte van < 3 lijnen trad op bij 76% van de patiënten na 3 maanden, bij 49.3% van de patiënten na 1 jaar en bij 43% van de patiënten na 2 jaar.
• Een verlies van de gezichtsscherpte van ≥ 3 lijnen trad op bij 24% van de patiënten na 3 maanden, bij 55% van de patiënten na 1 jaar en bij 64% van de patiënten na 2 jaar.
• De kans dat het andere oog ook een natte MD krijgt (als daar nog geen tekenen van zijn) bedraagt ongeveer 10% na 1 jaar.
• De verhouding man : vrouw = 42.5% : 57.5%
• De verhouding éénzijdige en tweezijdige natte MD bij aanvang van het onderzoek = 72.4%: 27.2%
• Roken: 18.6% van de patiënten rookte, 41.3% had in het verleden gerookt.
• Hoge bloeddruk kwam bij 54.9% van de patiënten voor.

5b. Van de droge vorm (eindstadium) van MD
Het eindstadium van de droge vorm van MD wordt ook wel ‘geografische atrofie (GA)’ genoemd. De oppervlakte van GA is te berekenen met bepaalde testen (zoals een kleurenfoto, autofluorescentie, OCT scan). Uit onderzoek blijkt dat de oppervlakte van de GA toeneemt in de loop der jaren. Uit studies blijkt dat de gemiddelde groeisnelheid van de GA ongeveer 1.2 – 2.8 mm² per jaar bedraagt (range 0-4 mm²) (Ophthalmology 2011; 679). Om een idee te geven hoe groot dit is, kan men dit vergelijken met de kop van de oogzenuw (papil). De oppervlakte van de oogzenuw is immers ongeveer 2.56 mm².
Grotere gebieden van GA groeien in oppervlakte sneller (maar dat is wiskundig te beredeneren, immers bij een constante toename van de diameter of radius van het gebied neemt het oppervlak sneller toe, want de formule is immers oppervlakte = ∏r²). De groeisnelheid lijkt onafhankelijk te zijn van de grootte van de lesie bij aanvang.

De eerste verschijnselen van GA ontstaan na 5-6 jaar als er bij aanvang matige AMD (met hyperpigmentatie) aanwezig was en na 2.5 jaar als er bij aanvang matige AMD (met hypopigmentatie) aanwezig was [Ophthalmology 2014; 1079].
Studies laten zien dat de aanwezigheid van VMA (vitreomaculaire adhesie) of VMT (vitreomaculaire tractie) een beschermende werking hebben op het ontstaan van geografische atrofie [Ophth 2015; 1230+ref].

6. Genetica (erfelijkheid) en AMD
6a. Algemeen
De oorzaak van MD is complex en kent meerdere risicofactoren, zoals familie historie, ras, omgevingsfactoren (roken, dieetfactoren) en genetische predispositie. Het ontrafelen van de genetische achtergrond van MD heeft een vlucht genomen sinds enkele jaren. Van verschillende polymorphismen (varianten) in tenminste 5 genen (erfelijk materiaal) is bekend dat ze in hoge mate geassocieerd zijn met MD en ze lijken in >50% van de gevallen de aandoening te verklaren. Identificatie van deze genen geeft een beter inzicht in de pathogenese (ontstaanswijze) van het ziektebeeld.
In Amerika en Canada komen genetische testen op de markt (bijv. “Macula Risk” test) waarbij men zelf het risico op MD kan testen. Naast het genetische risico (hoge risico SNP’s) worden daarbij ook andere risicofactoren meegenomen, zoals rookgedrag en gewicht (BMI). Hierdoor kan men zelf een risicoanalyse doen (en mogelijk in de toekomst tevens beïnvloeding van het risicoprofiel door bepaalde behandelingen, “pharmacogenomics” genoemd).

6b. Genetica
Genetica is de erfelijkeidsleer. Alvorens deze tekst te lezen, is het aan te raden de basisfolder over erfelijkheid en chromosomen te lezen (zie folder erfelijkheid). Erfelijke factoren spelen een rol bij de ontstaanswijze van MD. Het genetische materiaal zit opgeslagen in chromosomen (DNA-streng). Een gen is een stukje DNA dat codeert voor een bepaalde proteine (eiwit). Deze proteine speelt een rol in bepaalde lichaamsprocessen. Dit stukje DNA bestaat uit een bepaalde volgorde van “basen” (soort ruggegraat van het DNA) en is een unieke genetische code.
Er kunnen binnen het DNA variaties voorkomen. Variaties in de genetische code/volgorde komen bij minstens 1% van de bevolking voor. De variatie wordt ook wel een SNP (single nucleotide polymorphisme) genoemd.

6c. Complement cascade
Bij de pathogenese (ontstaanswijze) van MD spelen een ontstekingscomponent (locale ontsteking) en activatie van het complementsysteem (een cascade van reacties die optreden bij een ontstekingsreactie) een belangrijke rol. Het complementsysteem is een onderdeel van het aangeboren immuunsysteem (afweersysteem) van het lichaam, met als belangrijkste functie de herkenning en eliminatie van pathogenen (ziektekiemen).
Dat gebeurt door directe celdoding met ‘membrane attack complex’ (MAC oftwel C5b-C9) en door stimulatie van fagocytose (cellen die een vreemd lichaam opeten). Het complementsysteem speelt dus een belangrijke rol in het verwijderen van micro-organismen en immuuncomplexen.

Er zijn 3 routes die heeft complementsysteem activeren:
– de klassieke route
– de alternatieve route
– de (manose-binding) lectine route

De belangrijkste complementroutes zijn de klassieke route en de alternatieve route. CFH en CFB spelen een sleutelrol in de alternatieve route terwijl C2 een rol speelt in de klassieke route. Cofactoren CFH en CFI remmen de productie van C3 (remmen dus de ontsteking). Cofactor CFB stimuleert C3.
De klassieke route en de lectine route worden geactiveerd door circulerende pathogenen (ziektekiemen). De alternatieve route is in permanente staat van lage activatie. De balans tussen stimulatie en remming (inhibitie) van deze routes is essentieel. Activatie van het complementsysteem, via alle drie de routes, leidt tot stimulatie van factor C3. Alle routes komen dus uiteindelijk terecht bij component C3 (die wordt opgesplitst in C3a en C3b). Hierna ontstaan in het proces diverse actieve splitsingsproducten (bijv. C3d, C5a en C5b-9 [= MAC]).

6d. Complement en MD
Het grootste genetische risico voor het ontwikkelen van MD is gevonden in het CFH (complement factor H)-gen, de belangrijkste remmer van de alternatieve route (en daarmee dus een remmer van ontstekingsprocessen). Genetische variaties van dit CFH-gen (polymorfisme) leiden tot de vorming van veranderde eiwitten met een verminderde functie waardoor een toename van ontstekingsprocessen kan optreden. Dit leidt tot een verhoogd risico op het krijgen van MD. Op het niveau van het netvlies (pigmentblad en membraan van Bruch) speelt de ontsteking, beïnvloed door het complementsysteem, waarschijnlijk een belangrijke rol. MD kan een resultaat zijn van een chronische, ongecontroleerde ontsteking op het niveau van het netvlies (RPE-blad en membraan van Bruch).
Men heeft ontdekt dat een plaatselijke onstekingsreactie en een activatie van complement een rol spelen in de ontstaanswijze van MD (en drusen). Complement-componenten, regulatoren en immunoglobulines zijn aanwezig bij AMD en in drusen (ophoping van afvalmateriaal bij MD).
Varianten in bepaalde onderdelen van genen (allele), die de complementcascade coderen, veroorzaken een  verhoogd risico op MD.
MD gaat gepaard met een chronische, systemische, low-level activatie (laag ontstekingsniveau) van de alternatieve complement route (in het lichaam worden ook meer splitsingsproducten, bijv C3d, waargenomen).

Genen die een rol spelen in deze complementcascade zijn o.a.:

• CFH-gen (complement factor H). Mutaties of veranderingen op het chromosoom leiden tot een 5 tot 7x hoger risico). CFH remt het complementsysteem en beschermt daarmee het lichaam tegen ongecontroleerde complementactivatie en ontstekingsreactie. Is dit CFH-gen afwijkend dan zal er een heftigere ontstekingsreactie aanwezig zijn in het weefsel (bijv in het netvlies). Dit gen bevindt zich in chromosoom 1.
• ARMS2 (LOC387715) gen) dat een sterke link heeft met het HTRA1-gen (vandaar ARMS2/HTRA1 genoemd). Dit gen bevindt zich op chromosoom 10. Het ARMS2-eiwit bevindt zich in de buitenste membraan van de mitochondriën van de staafjes en kegeltjes.
• complement factor B (CFB)
• complement component 2 (C2)
• complement component 3 (C3)

Iedereen heeft bovengenoemde genen. Bij een deel van de mensen komen “varianten” van deze genen voor. Dit zijn veranderingen in het erfelijke materiaal waarbij het risico op het krijgen van een bepaalde aandoening (bijv. MD) groter wordt.
Een chromosomenpaar heeft 2 chromosomen. Op elk chromosoom van een chromosomenpaar kan een afwijkende vorm (variant) zitten. Vandaar dat er 3 mogelijkheden zijn, namelijk: iemand is géén drager van het afwijkend gen (homozygoot, zonder risico), iemand is een drager van één variant (heterozygoot) of iemand is drager van twee varianten (homozygoot, risico-genotype).
Het risico op het krijgen van een aandoening is vaak het grootst bij iemand met 2 varianten (homozygoot, risico-genotype), gevolgd door iemand met 1 variant (heterozygoot, risico-genotype) en het laagst bij iemand zonder een variant (homozygoot, zonder risico-genotype).

6e. Genetica en MD
De belangrijkste rol bij MD spelen de volgende genen:

• het CFH-gen (met de variant het Y402H allele). Het CFH-gen heeft de meeste impact en is dus de sterkste risicofactor. Dit komt omdat deze CFH-variant vaker voorkomt in de bevolking.
• het ARMS2/LOC387715-gen (met als variant het A69S allele).
  Deze 2 loci (CFH + ARMS2) dragen bij aan ongeveer 50% van het totale genetische risico op MD. Het additionele risico wordt verklaard door overige varianten, zoals
• overige risico-genen (met minder impact) zijn de varianten in C2/CFB en C3.

Voorbeelden van risico’s:

• Een CFH (Y402H variant) heterozygoot (TC-genotype) heeft een 4.6x hoger risico op MD; een CFH-homozygoot (CC-risico genotype) heeft een 7.4x hoger risico dan een CFH-homozygoot (TT-niet risico genotype).
• Een ARMS2/HTRA1 (A69S variant) heterozygoot heeft een 2.7x hoger risico en een homozygoot heeft een 8.2x hoger risico (Review Ophthalmology 2012;2526).
• Een combinatie van deze 2 risico-allelen (homozygoot CFH/ARMS2) heeft ongeveer een 50x hoger risico.
• Het risico bij een combinatie van CFH (homozygoot)+roken is 7-10x hoger en bij een combinatie ARMS2 (homozygoot)+ roken ook 7-20x hoger.
• Uit een studie bleek dat bijv. de CFH-variant (homozygoot risico-genotype) een verhoogd risico had op de vroege AMD (2x), de late MD (3.5 – 15x) en de rogressie van MD (2x). De LOC variant geeft een risico van 2.5 – 9.5x. Andere risicofactoren zijn de C3-varianten.

Varianten of polymorfisme komen in de normale bevolking veel voor. De CFH variant (een heterogzygoot Y402H polymorfisme) komt vaker voor bij MD-patiënten (60%) dan bij de controle groep (35%). Daarom is het een risicofactor.

Er kunnen regionale verschillen zijn, bijv het CFH (Y402H) is een sterk verhoogde risicofactor in westerse landen maar heeft een beperkt risico bij de Chinese en Japanse bevolking.
Bepaalde factoren kunnen elkaar ook beïnvloeden of versterken: bijvoorbeeld als iemand een CFH-variant (homozygoot risico-genotype) heeft met een normale spiegel CRP dan is het risico op een late MD lager (3x) dan bij een hoge spiegel CRP (19.3x) [Ophthalmology 2010].

C3-gen is een gen dat een minder hoog risico veroorzaakt. Een centraal element in de complementcascade is complement component C3, gecodeerd door het C3-gen. De aanwezigheid van deze varianten van het C3-gen (benoemd als de R102G en P314L-variant) geeft een verhoogd risico op de vroege en late vorm van MD (de variant R102 heeft 1.6x  en de variant P314L heeft 1.5x hoger risico). Dit zijn risicofactoren die onafhankelijk zijn van andere genetische risicofactoren zoals CFH en het LOC-gen.
Een andere risicofactor is CRP (C-reactieve proteine), met wisselende resultaten (vele studies vinden een associatie, enkele andere studies niet). Dit is een algemene marker voor lichamelijke ontstekingsprocessen. Het CRP molecuul bindt zich aan CFH. Deze twee risicofactoren lijken zich te versterken. Heeft iemand beide risicofactoren, dan is de kans op het eindstadium MD of de progressie van MD toegenomen.

6f. Behandeling en genetica
Farmacogenetica (pharmacogenetics, pharmacogenomis) is de wetenschap die de impact van genetische variatie onderzoekt op de respons van medicijnen (wat betreft de effectiviteit en bijwerkingen). Men kan onderzoek doen naar de invloed van alle individuele genetische varianten (pharmacogenomics) of naar de invloed van een genetische variant in één enkel gen (pharmogenetics). De termen worden vaak door elkaar gebruikt.

De natte MD wordt behandeld met injecties in het oog (bijv. de VEGF-remmers Avastin en Lucentis). Genetische factoren spelen een rol in de pathogenese (ontstaanswijze) van MD. Daarnaast kunnen genetische factoren het effect van de VEGF-remmende behandeling bij de natte MD beinvloeden.
Het risico op MD is groter bij de aanwezigheid van bepaalde risico-genen (varianten). Uit een studie bleek dat patienten die de hoge risico-allelen (variaties) in de genen CFH en ARMS2 hadden, de respons op behandeling met VEGF-remmers gering of afwezig was (het gezichtsvermogen verbeterde vrijwel niet bij de aanwezigheid van de 4 risico-allelen van CFH en ARMS). Daarnaast trad het ziektebeeld ook eerder op als de risico-allelen aanwezig waren [Ophthalmology 2012;2304]. In een andere studie werd gevonden dat de risico-allellen op het HTRA en LOC-gen minder effect hadden op VEGF-remmers [Ophthalmology 2013; 1641].
Het effect van injecties met VEGF-remmers bij de verschillende risico-genotypen zijn echter niet altijd eenduidig (ref Ophthalmology 20122;2526). Zo waren er ook studies (IVAN, CATT) die geen farmacogenetische associatie met VEGF-remmende behandeling. De aanwezigheid van polymorfismen in de genetische loci (genetische afwijkingen), die een rol spelen in de ontstaanswijze van AMD, beinvloedden in deze studies niet het effect van VEGF-remmende behandeling [Ophthalmology 2013; 2637].

Het effect van voedingssupplementen (AREDS1) op de MD progressie lijkt gunstiger bij personen met het lage risico CFH-gen (TT-genotype) dan bij het hoge risico CFH-gen (CC-genotype) (vermindering van progressie van 68% resp 11%).
Bij patienten met een matige MD blijkt dat voedingssupplementen met anti-oxidantia beter werken bij dragers van het CFH-risico-allel en juist averechts werken bij dragers van het ARMS2-risico-allel (2.58 x hoger risico bij 1 ARMS2-risico-allel en 3.96x hoger risico bij 2 ARMS2-risico-allelen). Het omgekeerde geldt voor voedingssuplementen met Zink-toevoeging: de patienten met ARMS2 risico-genotype hebben profijt van zink terwijl patienten met het CFH-genotype daar geen profijt (eerder nadeel) van hebben [Ophthalmology 2013; 2317].

In een gepoolde studie van de BMES (Blue Mountain Eye Study) en de Rotterdam Study blijkt dat bij mensen met ≥ 2 risico-allelen voor AMD (van één of beide CFH of ARMS2-allelen) het risico op een vroege AMD met ± 20% vermindert bij inname van luteine / zeaxanthine (LZ) [Ophthalmology 2014; 667]. Ofwel, inname van LZ geeft een 20% risico-vermindering op vroege AMD bij mensen met een hoog genetisch risico.

7. Oogvitamines en Voedingssupplementen bij maculadegeneratie: samenstelling, kosten

• Voor uitgebreide folder over maculadegeneratie (MD, AMD of netvliesveroudering) →  lees verder
• Oogvitamines bij maculadegeneratie: samenstelling en kosten →  lees verder

7a. Algemeen
De vorming van vrije radicalen in het lichaam is een normaal biologisch proces en wordt gebruikt bij het onschadelijk maken van ongewenste indringers (bijv. bacteriën) door het afweersysteem. Vrije radicalen komen in het lichaam vrij bij processen waarbij veel zuurstof wordt verbruikt en bij bepaalde ziekten (bijv. maculadegeneratie, diabetes). Antioxidanten in het lichaam, bijv. bepaalde enzymen, bepaalde voedingsstoffen (vit CE, betacaroteen) of mineralen, beschermen lichaamscellen tegen teveel vrije radicalen. Als de balans tussen de vorming van vrije radicalen en de anti-oxidatieve verdediging verstoord raakt, kunnen de vrije radicalen de overhand krijgen (oxidatieve stress). Dit kan leiden tot cel- en weefselschade. Een overmatige aanmaak of onvoldoende afbraak van vrije radicalen speelt een rol bij diverse aandoeningen, ook in het oog.
Men dient voorzichtig te zijn met voedingssupplementen met extra antioxidanten, met name de supplementen die hoge dosering van vitamine A, E en beta-caroteen bevatten. Onlangs is bekend geworden dat het een verhoogd risico kan geven op overlijden (4-16% hoger risico) of op bepaalde soorten kanker (bijv. betacaroteen > 15 mg/dag; longkanker). Beta-caroteen bij rokers wordt derhalve afgeraden. Een evenwichtige voeding met fruit en groenten levert voldoende voedingsstoffen, inclusief antioxidanten. Voor meer informatie over voeding, zie www.voedingscentrum.nl. Bij bepaalde aandoeningen, zoals de intermediaire en late vorm van MD, is een hogere concentratie van anti-oxidanten in voedingssupplementen wel zinvol. Dit is naar voren gekomen in een grote studie, de AREDS genoemd.

7b. Ogen
Iedereen weet dat goede eetgewoonten van groot belang zijn voor uw algemene gezondheid, ook voor de ogen. In het centrum van het netvlies (macula) bevinden zich maculapigmenten (xanthofielen, macula lutea of macula-geel genoemd). Maculapigmenten, die bestaan uit de carotenoïden luteïne en zeaxanthine, hebben globaal 2 functies. Het pigment werkt als een blauw filter waardoor wordt voorkómen dat teveel schadelijk blauw en ultraviolet licht het gevoelige weefsel aan de achterzijde van het netvlies bereikt en de lichtgevoelige cellen beschadigt. Het pigment kan ook schadelijke stoffen (vrije reactieve zuurstofradicalen) wegvangen en onschadelijk maken (anti-oxidatieve werking genoemd), waardoor het buitenste deel van het netvlies (photoreceptoren en retinapigmentblad) en vaatvlies (choriocapillaris) beter beschermd worden tegen oxidatieve stress. Voedsel dat rijk is aan anti-oxidanten, zoals fruit en groenten, zou deel uit moeten maken van ons voedingspatroon. Toch blijkt dat een groot deel van de Nederlandse bevolking niet elke dag de dagelijks aanbevolen hoeveelheid (ADH) van 2 ons groenten en 2 stuks fruit eet.
De anti-oxidanten bestaan uit:

• vitaminen (vitamine C, E, B)
  • vitamine C zit in oa sinaasappel, kiwi, aardbei, banaan, appel, wortel, tomaat, brocolli, spinazie, bloemkool, spruitjes, groene kool
  • vitamine E zit in oa plantaardige olie, plantaardige margarine, tarwekiemen, fruit en groenten, noten
• carotenoïden
  • luteïne, zeaxanthine (bevindt zich in oa spinazie, snijbonen, sla, gekookte broccoli, (gekookte) boerenkool, courgette, gekookte mais, gekookte mais, ei-geel, gekookte spruitjes, gekookte erwten
  • beta-caroteen
    fruit en groente krijgen hun specifieke kleur door carotenoïden)
• bepaalde mineralen (zink, koper) (zink zit in oa oesters/schelpen en schaaldieren, volkoren brood, peulvruchten, varkensvlees, gevogelte, ei-geel, rood vlees, lever)
• sporenelementen (bv. seleen)
• vetzuren (meervoudige onverzadigde vetzuren, zoals omega-3 vetzuren, hetgeen zich bevindt in oa (half-)vette vis, magere vis, schaaldieren)

Welke oogvitamines zijn belangrijk?
In de AREDS-2 studie is bewezen dat de volgende concentraties effectief zijn voor bepaalde vormen van AMD: vit C (500 mg), vit E (400 IE ), Zink (25 of 80 mg), Koper (2 mg), Luteine (10 mg), Zeaxanthine (2 mg). Volgens de nieuwe richtlijnen van de beroepsgroep is het verstandig om Omega- vetzuren toe te voegen of meerdere keren in de week vis eten).

Welk voedingssupplement of Oogvitamines gebruiken?
Het beste voedingssupplement of vitamines voor het oog bevat de anti-oxidanten volgens de AREDS-2 studie (AREDS 2-Oogformule) en Omega-vetzuren. Het advies van de beroepsgroep Oogheelkunde in Nederland (richtlijn 2023) is om ook Omega-vetzuren te gebruiken als men wekelijks te weinig vis eet.
De oogformule DUAREDS bevat de supplementen van de AREDS-2, maar tevens met toevoeging van Omega-vetzuren, voldoet daarmee aan de richtlijnen van de beroepsgroep, en de capsules zitten in een handige dag/weekstrip. Vitamine-op-Recept heeft ook de AREDS-2 formule, maar niet standaard de Omega-vetzuren: dit moet dan ook apart bijbesteld worden.
Let bij de keuze uit oogvitamines op de juiste dosering (aantal capsules per dag), de concentratie, de prijs en het gebruikersgemak. Vele vitamines bevatten immers niet de juiste samenstelling en zijn daardoor niet-bewezen effectief voor maculadegeneratie. Om te voldoen aan de oogformule volgens de richtlijnen van de beroepsgroep Oogheelkunde Nederland, zijn bij Duareds 3 capsules per dag nodig en bij VitamineOpRecept 4 capsules. De oogvitamines zijn online te bestellen en niet te verkrijgen bij de apotheek of drogist.

7d. AREDS studie
Dit is de studie die het effect van bepaalde voedingssupplementen op het oog heeft onderzocht:

• AREDS studie. De AREDS studie heeft een combinatie van medicamenten (voedingssupplementen) getest: vit A (in de vorm van beta-caroteen: 15 mg), vit C (500 mg), vit E (400 IE = 294 mg), Zink (80 mg) en Koper (2 mg). Er werd gekeken bij hoeveel ogen met een intermediaire MD zich een eindstadium MD ontwikkelden, zowel in de controle groep (geen voedingssupplementen) als in de studie-groep. Daaruit bleek dat het 5-jaars risico op het ontwikkelen van het eindstadium MD (in ogen met een intermediaire MD) in de studie-groep afnam met 25% (kans op progressie was 28% in de controle groep en 20% in de studie-groep). Het risico op afname van de gezichtsscherpte (een verslechtering van ≥ 3 regels) bij de studie-groep verminderde met 19% (de kans op progressie was 29% in de controle groep en 23% in de studie-groep).
  De AREDS-formule had geen gunstig effect op de progressie van geografische atrofie [O2014; 1079].
• In enkele studies is bekeken wat de rol van vitamine E was. Vitamine E alléén lijkt het risico op AMD (zowel de vroege als de late vormen) niet te verminderen (voor referenties, zie Ophthalmology 2010; 1163).
  Studies laten zien dat inname van extra vitamine E (400 IU) en/of C (500 mg om de dag) geen duidelijk effect had op het voorkómen van beginnende MD [Ophthalmology 2012;1642 + ref].
• AREDS2 studie (2013)
  In de AREDS2 studie werden verschillende combinaties van voedingssupplementen getest op het ontwikkelen van de late vorm van AMD. Alle groepen kregen de AREDS-formule. Vervolgens is deze groep opgesplitst in 4 groepen: controle-groep (= alleen AREDS), Luteine+Zeaxanthine groep (AREDS+L+Z: 10 mg/2mg), Omega-3 vetzuren groep (AREDS+ DHA= DocosaHexaenoic Acid en zijn voorloper EPA= EicosaPentaenoic Acid 350 mg/650mg) en de combinatie-groep (AREDS+L+Z+DHA+EPA).
  Daarnaast zijn in 2e instantie ook de supplementen van de AREDS-studie getest.
  Toevoegen van L+Z en/of DHA+EPA aan de oorspronkelijke AREDS formule heeft geen meerwaarde . Een subgroep met AREDS formule met L+Z, die weinig L+Z in het dieet hadden, bleken 25% minder risico te lopen op een eindstadium AMD.
  Advies studie en Beroepsgroep Nederland
  Men adviseerde obv dit onderzoek een samenstelling van vit E (400 IU), vit C (500 mg), luteine (10 mg) en zeaxanthine (2 mg), Zinkoxide (25 – 80 mg) en koper (2 mg koperoxide) [JAMA 2013). De carotide beta-caroteen, dat een verhoogd risico op longkanker geeft bij (vroegere) rokers, wordt vervangen door L+Z.

7e. Carotenoïden (Luteine en Zeaxanthin)
Het effect van de carotenoïden op MD is niet eenduidig. Een meta-analyse liet zien dat er geen significante relatie bestond tussen de dieetinname van luteine en zeaxanthine en vroege MD, terwijl een toename van de intake van deze carotenoïden kon leiden tot een vermindering van het risico op late MD (een reductie van 26%) [BrJNut 2012;350].
Obserationele studies suggereren dat een hogere intake van luteine + zeaxanthine geassocieerd is met een lager risico op het ontwikkelen van staar en een verminderd risico op de progressie naar late MD (eindstadium MD) [ref. Ophthalmology 2012;2282]. Er zijn aanwijzingen dat extra inname van luteine (20 mg/dag) of luteine+zeaxanthine (beide 10 mg/dag) leidt tot meer macula-pigment in de gele vlek (en een verbeterde visuele functie) [Ophthalmology 2012;2290].
Een andere studie onder 100.000 mensen liet ziet dat mensen die de hoogste intake hadden van luteine en zeaxanthine een verminderd risico hadden op de late AMD van ongeveer 40% [JAMA 2015; dec]. Er was geen associatie met de intermediaire vorm van AMD.

Een hoge inname van LZ is geassocieerd met een verminderde lange termijn risico op MD (Blue Mountain Eye Study  en de Rotterdam Eye studie) [Opht 2014; 667]. In een gepoolde studie van de BMES (Blue Mountain Eye Study) en de Rotterdam Study blijkt dat bij mensen met ≥ 2 risico-allelen voor MD (van één of beide CFH of ARMS2-allelen) het risico op een vroege MD met ± 20% vermindert bij inname van luteine / zeaxanthine (LZ) [Ophthalmology 2014; 667]. Ofwel, inname van LZ geeft een 20% risico-vermindering op vroege MD bij mensen met een hoog genetisch risico.

7f. Omega vetzuren & vis
Uit diverse studies blijkt dat een hoge dosis van omega-3 vetzuren (DHA, EPA) beschermend werkt tegen het ontstaan van de vergevorderde AMD. De omega-3 vetzuren (LCPUFA: long-chain polyunsaturated fatty acids) bevinden zich in de buitenste segmenten van de fotoreceptoren in het netvlies en spelen een rol bij diverse celprocessen. De omega-3 vetzuren zitten met name in verschillende vissoorten. Het is bekend dat in bepaalde landen, met een hoge visconsumptie (zoals IJsland), minder AMD voorkomt. De hoogste concentratie aan omega-3 vetzuren is aanwezig in zalm, makreel, sardines en haring, gevolgd door andere vissoorten (oa oesters, krab). Visconsumptie, bijv. 1x per week, kan daarom van belang zijn om het risico op late AMD (de droge vorm, geografische atrofie) te verminderen.

Uit een overzichtsartikel (Arch Ophth 2008; 826) blijkt dat een hoge dieetinname van omega-3 vetzuren geassocieerd is met een 38% risico-vermindering op late AMD. Vis-inname zou geassocieerd zijn met een verminderd risico op het krijgen van de vroege en late AMD, hoewel deze relatie niet in elke studie naar voren komt.
Al met al suggereert de meta-analyse dat een hoge consumptie van voedsel en vis, rijk aan omega-3 vetzuren, geassocieerd kan zijn met een lager risico op AMD. Echter het bewijs is niet heel hard bij alle AMD-categorieën.
Ook zijn er aanwijzingen bij personen met een verhoogd genetisch risico (op 2 belangrijke risico-allelen, namelijk CFH, ARMS2 gen) dat een hogere inname van LZ (luteine-zeaxanthine) en vis beschermend werkt tegen de vorming van AMD [Ophthalmology 2014; 667: pooled data BMES en Rotterdam Study]).

In een studie van Swenor (Ophthalmology 2010; 2395) bleek dat de verdeling van de wekelijkse consumptie van vis en schaal- en schelpdieren niet verschilde tussen de afzonderlijke AMD-categorieën (de vroege vormen van AMD). Echter mensen met vergevorderde AMD (atrofie of natte vorm) consumeerden significant minder vaak vis of schaal- en schelpdieren met een hoog gehalte aan omega-3 verzuren. Er werd geen verband gevonden tussen AMD en de consumptie van krab en oesters (die beide een hoog zinkgehalte hebben).
In een studie van Reynolds werd aangetoond dat een hoge omega-3 vetconsumptie geassocieerd was met een verminderde kans op het krijgen van geografische atrofie (het late stadium van de droge AMD) [Ophthalmology 2013; 1020].  In een andere studie werd geen gunstig effect gevonden van DHA (omega-vetzuren) op het ontwikkelen van late AMD [Ophthalmology 2013; 1619].
In een studie van Wu (Ophthalmology 2017; 634) bleek dat hogere innames van EPA en DHA preventief werkte op het ontstaan van intermediaire AMD (met nog onduidelijk effect op de vergevorderde AMD).

De NAT2-studie van Souied (Oral Docosahexaenoic Acid in the Prevention of Exudative Age-Related Macular Degeneration,The Nutritional AMD Treatment 2 Study 2013)  was een RCT waarbij 263 patiënten (55+ jr) met unilaterale NMD LMD gedurende 3 jaar gesuppleerd werden met 840 mg/dag DHA en 270 mg/dag EPA. Hoewel er geen significant verschil was in incident NMD in het tweede oog tussen de behandelarmen, was er wel een significante reductie van kans op NMD (HR 0,32; 95% BI 0,1, 0,99) in het tweede oog voor personen met bloedwaarden (serum en red blood cell membranes) van DHA/EPA in het hoogste tertiel (Souied, 2013). In een vervolg studie werd bij het berekenen van het beschermend risico voor lage EPA en EPA + DHA bloedwaarden ook het effect van intake van vis of schaaldieren d.m.v. dieet meegenomen. Personen die veel vis consumeerden hadden een lager risico op NMD in het tweede oog, en personen met hoge bloedwaarden hadden een fors verlaagd risico op NMD in het tweede oog (OR 0,25; 95% BI 0,13-0,47 voor EPA; OR 0,52; 95% BI 0,29-0,94 voor EPA+DHA) (Merle, 2014).

8. Photodynamische therapie (PDT)
8a. Wat is PDT
Bij maculadegeneratie vindt er een ongecontroleerde groei van bloedvaten plaats onder het netvlies (neovascularisaties genoemd). Bij deze wildgroei speelt een groeifactor VEGF (vascular endothelial growth factor) een essentiele rol. Anti-groeifactoren (anti-VEGF), zoals Lucentis en Avastin, remmen de productie van VEGF. Anti-VEGF remt de groei van bestaande neovascularisaties, voorkomt het ontstaan van nieuwe bloedvaten en remt de lekkage.
Photodynamische therapie (PDT) met verteporfine (Visudyne) vermindert het risico op een afname van het gezichtsvermogen (visus), met name bij bepaalde vormen van MD (predominantly classic neovascularisaties). Een visustoename is nauwelijks te verwachten en derhalve heeft de anti-VEGF behandeling de voorkeur bij de behandeling van MD.

Bij PDT wordt een kleurstof Visudyne (een licht-gevoelig stof), in de bloedbaan gespoten die zich specifiek hecht aan de bloedvatwand van de neovascularisaties. Visudyne wordt vervolgens aangestraald of geactiveerd met rood laserlicht (693 nm golflengte) waardoor bepaalde stoffen vrijkomen (zuurstof en vrije radicalen). Deze stoffen beschadigen het endotheel van het bloedvat (vasculair endotheel). Deze locaal geinduceerde phototoxiciteit leidt  tot een trombose in het bloedvat waardoor de bloedvaatjes dicht gaan zitten (occlusie). Hierdoor kan het ziekteproces een halt worden toegeroepen.
Echter, bij PDT treedt ook een plaatselijk tekort aan bloed/zuurstof op (locale ischemie) en komt VEGF vrij; een natuurlijke reactie omdat VEGF ook een rol speelt bij normale wondgenezing. Zoals hierboven aangegeven, kan VEGF echter een negatieve rol spelen in het ziektebeeld. Dit is de reden dat er onderzoek wordt gedaan naar een combinatie-therapie van PDT (kort daarna) gevolgd door een injectie met VEGF in het oog. Dit zou kunnen leiden tot een beter resultaat en een vermindering van het aantal herinjecties met anti-VEGF (indien gebruikt als enige behandeling).
VEGF remt de groei (proliferatie) van de endotheelcellen van de nieuwe bloedvaten. Als de nieuwe bloedvaatjes rijp zijn, worden ze bedekt met pericyten (beschermlaagje om bloedvaten) waardoor een VEGF-behandeling niet goed meer werkt. PDT vernietigt de structuur van diverse componenten van de bloedvaten (neovasculaire membraan) die niet goed reageren op anti-VEGF.

8b. Indicaties
PDT wordt mn toegepast in combinatie met andere behandelingen, zoals

• PCV (polypoidale choriovasculopathie): sommige specialisten denken dat dit een subgroep is van AMD. Andere specialisten denken dat dit een afzonderlijke aandoening is. De PCV reageert niet/matig op injecties met anti-VEGF maar beter op PDT (Retina 2011; 464).
• Myopie: een hoge bijziendheid (pathologische myopie), waarbij bloedvatnieuwvorming heeft plaatsgevonden, kan worden behandeld met VEGF-remmers of combinatie VEGF-remmers+PDT. Het lijkt erop dat minder behandelingen nodig zijn bij een combinatietherapie.

8c. Contraindicaties
Niet elke patiënt kan een behandeling met PDT ondergaan; het kan niet toegepast worden bij patiënten:

• met alle vormen van porphyrie
• met acute en chronische leverziektes
• die gelijktijdig één van de volgende medicijnen gebruiken of indien patiënten deze hebben gebruikt gedurende de 2 dagen voorafgaand aan de behandeling met Visudyne: phenothiazines / tretracyclines / sulfonamiden / quinolones / ACE remmers / thiazide-diuretica / tricyclitische antidepressiva

9. Behandelingen
In de hoofdfolder worden diverse behandelingen beschreven, zoals:

1. VEGF-remmers.
   • De effectiviteit en het veiligheidsprofiel zijn voor Avastin en Lucentis vergelijkbaar volgens diverse studies: CATT (USA), IVAN (Engeland), MANTA (Oostenrijk), BRAMD (Nederland) en GEFAL (Frankrijk).
   • In een studie is gebleken dat bij 65% van de ogen een achterste glasvochtloslating (AGVL) aanwezig is (het glasvocht zit niet meer vast aan het netvlies hetgeen een natuurlijk proces is bij het ouder worden). Als het glasvocht toch nog vastzit aan het netvlies (macula) dan spreekt met van een vitreomaculaire adhesie (VMA). Het blijkt dat patiënten met een VMA frequenter injecties nodig hebben en dat patiënten met een AGVL goed uitkomen met een lagere injectiefrequentie (dus minder injecties zijn nodig). Het is gunstiger (wbt injectiefrequentie) als een AGVL aanwezig is [Ophthalmology 2013; 2620]. Uit een andere studie bleek echter dat VMA/VMT geen effect had op de gezichtsscherpte bij aanvang en na behandeling, slechts een gering aantal injecties minder nodig had en de kans op geografische atrofie juist kleiner was (beschermend effect van VMA/VMT op het ontstaan van geografische atrofie) [Ophth 2015; 1203].
   • Intravitreale Lucentis kan het risico op CVA’s, niet-oculaire bloedingen en ATE (arterial thromboembolic events) enigszins verhogen (met name bij intensieve behandelingen ,zoals maandelijkse injecties versus injecties PRN/on demand). Globaal met factor 1.5-2x (OR). De kans op overlijden (mortaliteit) is niet hoger [Ophtalm 2014; systematic review/meta-analyse].
   • Na treat and extend behandeling met Lucentis gedurende 2 jaar bleek dat er een gemiddelde winst van 5 regels was geboekt, dat het aandeel van patiënten met een gezichtsscherpte van ≥ 0.50 toenam van 15-30% (baseline) naar 30-45% (2 jr) met een gemiddelde aantal injecties van 6-7 per jaar [Opht 2015; 2013 en Ophth 2014; 1092].
2. Laserbehandeling
3. PDT behandeling
4. Ionizerende straling (radiatie). Er is onderzoek gedaan naar de behandeling van de natte MD dmv bestraling. Bij bestraling worden de broze bloedvaten (neovascularisaties) bewust beschadigd waardoor lekkage vermindert of stopt. Daarnaast remt de bestaling de ontstekings- en fibroblastische cellen, die mede bijdragen aan de MD-activiteit. Er zijn diverse bestralingen onderzocht:
   • external beam therapy (teletherapie). Bij deze techniek wordt de gele vlek uitwendig bestraald. Het nadeel is dat de straling ook delen van het omliggende weefsel bestraalt en daardoor beschadigt.
   • stereotactische radiotherapie. De stralen worden exacter gericht, dmv een computergestuurde robot, op de plaats van de aandoening (3 transsclerale stralingsbundels die in de gele vlek overlappen).
   • brachytherapie. De bestralingsbron wordt dichtbij de aandoening (lesie) geplaatst dmv externe plaques. Het is niet eenvoudig om deze plaatjes exact op de juiste plek te positioneren.
   • epimaculaire brachytherapie (EMBT). Hierbij wordt eerst een glasvochtoperatie uitgevoerd. Daarna houdt de oogarts, tijdens de operatie, een bestralingsprobe in het oog vast die gericht is naar het aangedane gebied in de gele vlek (gedurende enkele minuten).
     De eerste resultaten laten zien dat deze EMBT-behandeling geen belangrijk positief effect heeft op de MD [Ophthalmology 2013: 317, Ophthalmology 2013;328].

10. Overige

10a. Staaroperaties.

• Het effect van een staaroperatie op het ontwikkelen (verergeren) van vroege of late AMD is controversieel. Dit kan worden veroorzaakt doordat de studies verschillend in opzet zijn (bijv. de populatie-gebaseerde studies, die vaak wel een associatie vonden versus de klinisch-gebaseerde studies, die geen associatie vonden). Patiënten die een staaroperatie hebben ondergaan lijken geen verhoogd risico lopen op het krijgen van de vroege vorm van MD of progressie ervan, maar wel een verhoogd risico op de late vorm van MD (risico 1.7-5.7x hoger) [voor ref. Ophthalmology 2012; 1628]. Bij een andere studie, die 2 ogen per patiënt heeft vergeleken, was er geen verhoogd risico aanwezig [Ophthalmology 2012; 2298].
  Al met al zijn er studies die aangeven dat een staaroperatie kan leiden tot een verslechtering van de AMD en er zijn studies die aangeven dat er geen relatie bestaat tussen staaroperatie en de AMD-progressie [voor ref. Ophthalmology 2014; 1229].
• De AREDS2-studie liet zien dat de gezichtsscherpte significant toeneemt na een staaroperatie bij alle vormen van AMD (inclusief de ernstige AMD), varierend van 11 letters (milde, matige AMD) tot 7 letters (ernstige AMD) [Ophthalmology 2014; 1229].

10b. Een bloeding onder de macula
Een plotseling bloeding onder de gele vlek (macula) komt helaas voor bij een natte vorm van MD. Dit wordt een “submaculaire bloeding” genoemd. De gezichtsscherpte daalt daarbij plotselingen fors. Bloedproducten onder het netvlies zijn slecht voor het functioneren van het netvlies. Dit wordt waarschijnlijk veroorzaakt door:

• Tijdens de bloedstolling zal de bloedprop samentrekken (contractie tijdens het proces van bloedcoagulatie). Dit kan mechanische schade veroorzaken aan de kegeltjes en staafjes (“outer retina / fotoreceptoren”)
• Fibrine, ijzer en hemosiderine kan een direct toxisch effect hebben op de retinale circulatie en choroidale capillairen. Dit toxisch effect begint rond 7 dg na aanvang van de bloeding en de schade is irreversibel na 3 wk.
• Bloedproducten kunnen een mechanische barriere vormen voor de metabole uitwisseling (van voedingsstoffen en zuurstof) tussen het netvlies en het vaatvlies (choriocapillaris).

10c. Langere termijn effecten injecties
Inmiddels bestaat de behandeling van de natte AMD al zo’n 7 jaar. Gedurende deze periode blijken een deel van de patienten gestopt te zijn met de behandeling: na 2 jr ongeveer 10% uitval en na 5 jaar ongeveer 50% uitval. De reden van staken van de behandeling is divers zoals de arts vond behandeling niet langer zinvol (20%), de behandeling was niet meer nodig (10%), patient weigeren verder behandeling (20%; discomfort, bezoeken lastig), een verhuizing (20%), ontstaan van andere ziekten (10%) of overlijden (10%).

Enkele gegegens

• Bij staken van behandeling in elke bovengenoemde fase (elk jaar) blijkt dat de gezichtsscherpte ongeveer gelijk is tov bij aanvang van het injectietraject
• De gemiddelde verandering van de gezichtsscherpte (tov baseline) was +6.3 letters na 6 mnd, +2.2 letters na 3 jr, + 0.7 letters na 5 jr en -2.7 letters na 7 jr. Ofwel, de behandeling leidt op langere termijn tot stabilisatie van de gezichtsscherpte (behoud van de gezichtsscherpte) [ref Opht 2015; 1837].
  Globaal is de visus na 5 jaar onveranderd tov baseline (maar als er geen behandeling plaats had gevonden, was het verlies veel ernstiger, namelijk ongeveer -3 lijnen (-15 letters) na een periode van 2 jaar
• Het aantal benodigde injecties was ongeveer 5-6 per jaar
• In de CATT studie (5 jr follow up) bleek dat:
  • Bij baseline : 41% had visus van ≥ 0.50; 53% tussen 0.10 – 0.50;   6% had visus van ≤ 0.10
  • Na 1-2 jr FU: 70% had visus van ≥ 0.50; 24% tussen 0.10 – 0.50;   5% had visus van ≤ 0.10
  • Na 5 jr FU   : 50% had visus van ≥ 0.50; 30% tussen 0.10 – 0.50; 20% had visus van ≤ 0.10 (10% had visus ≥ 0.10)
  • De gemiddelde verandering van de visus na 5 jr bedroeg -3 letters tov baseline [Opht 2016; 1751].
  • Ongeveer 60% van de patienten heeft een switch gehad van middel in deze 5 jaar periode.
  • Kortom, de visustoename na de initiele behandeling werd niet gehandhaafd na 5 jaar. Desondanks is dit resultaat beter dan geen behandeling (want dan heeft 10% een visus van ≥ 0.50 en 45-75% een visus van ≤ 0.10 na een follow up van 2 jaar). Na de periode van 2 jaar kreeg de patient gemiddeld 4-5 injecties per jaar
• In een metaanalyse (26.360 patienten uit Engeland, Zwitserland en Australie, Retina 2016; 1418) in diverse landen (Lucentis, AMD)  is gebleken dat:
  • bij een treat and extend protocol was de visusverandering als volgt: +8.8 letters (na 1 jr), +6.7 letters (na 2 jr) en +5.4 letters (na ≥ 3 jr). Er waren gemiddeld 6.9 injecties nodig in het 1e jaar en het aantal controlebezoeken bedroeg 7.6
  • bij een PRN protocol (pro re nata) was de visusverandering als volgt: +3.5 letters (na 1 jr), +1.3 letters (na 2 jr) en -1.9 letters (na ≥ 3 jr). Er waren gemiddeld 4.7 injecties nodig in het 1e jaar, het  aantal controlebezoeken bedroeg 9.2

Opht 2016; 1762

Pat die met lucentis werden behandeld (PRN), maar redenen hadden om toch verder te behandelen (persisterend vocht, activiteit if visusdaling >=1 regel, werden overgezet op Eylea (2q8). Visus bleef stabiel, vocht nam af (50% had geen vocht meer na 1 jr, itt 10% bij baseline)