Corneale Cross-linking van hoornvlies (CXL)

Corneale Cross-linking van hoornvlies (CXL)

Inhoudsopgave Collageen cross-linking van het hoornvlies (CXL)

    1. Anatomie van het hoornvlies
    2. Werking van cross-linking
    3. Behandeling
    4. Indicaties / toepassingen
    5. Resultaten
    6. Complicaties en risico’s
    7. Animatiefilm CXL

1. Anatomie van het hoornvlies
Een optimaal optisch (brekend) systeem van het hoornvlies is pas mogelijk bij een optimale traanfilm, een regelmatig hoornvlies-oppervlak en optimale opbouw/functie van de verschillende lagen van het hoornvlies.


Het hoornvlies bestaat uit 5 lagen (zie tekening): het epitheel (de oppervlakkige ‘huid’ van het hoornvlies, paars), de membraan van Bowman (groen),  het stroma (middelste deel, geel), de Descemet-membraan (rood) en het endotheel (binnenste laagje van het hoornvlies):
  doorsnede van het hoornvlies

Een regelmatige opbouw/structuur van de cellen/macromoleculen van het stroma van het hoornvlies is daarbij van belang. Een normaal hoornvlies bestaat uit een fijnmazig netwerk van collageenvezeltjes (collageenfibrillen) in het stroma (middelste laag van het hoornvlies).

Het hoornvlies (de cornea) is opgebouwd uit collageen-vezels. Dit is een soort lijmvormende eiwitstof die het hoofdbestanddeel vormt van alle bindweefsels in het lichaam, en dus ook van het hoornvlies. Deze collageen-vezels dragen bij aan de structuur en stabiliteit van het hoornvlies. Het vormt a.h.w. het skelet (en stevigheid) van het hoornvlies.
Bij een verminderde mechanische stabiliteit kan het hoornvlies meer uitpuilten (kegelvorm). Bij een keratoconus is het hoornvlies niet een bolvorm, maar puilt naar voren uit in de vorm van een kegel (zie folder keratoconus). Er is  sprake van een verminderde structuuropbouw van de collageenvezels, een vermindering van collageenlamellen en verminderde cross-links (bruggetjes) tussen collageenvezels. Hierdoor neemt de stevigheid van het hoornvlies af (60% van een normaal hoornvlies).

2. Werking van Collageen Cross-linking (CXL)
Corneale collagene cross linking is een nieuwe techniek. De doelstelling van de behandeling is het versterken van de collagene structuur (stroma) van het hoornvlies door het ontstaan van nieuwe verbindingen. Hierdoor wordt de stijfheid (rigiditeit) en de stabiliteit van het hoornvlies verbeterd. Bij een keratoconus kan daarmee de progressie (achteruitgang) van de aandoening worden verminderd of worden afgeremd. De voortgaande verdunning en verzwakking van het hoornvlies wordt vertraagd en in sommige gevallen zelfs helemaal gestopt. CXL wordt het vaakst toegepast bij een keratoconus.
De behandeling met UV-A licht en vitamine B2 leidt tot een aantal veranderingen in weefsel, zoals:

2a. Biochemische veranderingen van de collagene matrix (het skelet van het hoornvlies): cross-linking tussen de collageen moleculen in het hoornvlies en versterken van de collagene matrix. Dit mechanisme wordt gebruikt bij de behandeling van een keratoconus.Riboflavine (vitamine B2) is een niet-toxische photomediator. Na bestraling met UV-A stralen ontstaan vrije zuurstofradicalen, welke reageren met verschillende moleculen in het hoornvlies-stroma waardoor er een chemische verbinding ontstaat tussen de aminogroepen van de collageenfibrillen. Dit proces wordt cross-linking genoemd.

Bij collageen cross-linking (CXL) wordt het hoornvlies vóóraf gedruppeld met een fotosensibele vloeistof (riboflavine = vitamine B2) hetgeen doordringt in het hoornvlies (gedurende 15-30 min). Vervolgens wordt het hoornvlies bestraald met Ultraviolet-A licht (370 nm golflengte, gedurende 30 min). Tijdens de bestraling wordt  ook nog gedruppeld met riboflavine.
De behandeling veroorzaakt het vrijkomen van vrije onstabiele zuurstof-radicalen in het stroma van het hoornvlies die cross-links veroorzaken. Dit leidt tot verbindingen en bruggetjes tussen de collageenfibrillen, zowel tussen de moleculen (intermoleculair of interfibrillair genoemd) als binnenin de moleculen (intramoleculair of  intrafibrillair genoemd). De collageenmatrix (het skelet van het hoornvlies) wordt hierdoor versterkt.
Er ontstaan additionele chemische verbindingen (dmv photopolymerisatie) in de buitenste 200-300 μm van het stroma van het hoornvlies. Daanaast zou de dikte van de collageenvezels ook toenemen. De crosslinking-reactie veroorzaakt een stugger en sterker hoornvlies en verbetert daardoor de biomechanische eigenschappen van het hoornvlies. Het collageen, en daarmee het hoornvlies, wordt stugger en sterker (toename van ongeveer 300%). Bij bepaalde aandoeningen van het hoornvlies, zoals een keratoconus, is het belangrijk om het hoornvlies op bepaalde plaatsen te verstevigen.

Riboflavine dient ervoor om UV-A licht te absorberen en daardoor om cross-linking te bewerkstelligen. Het dient ook als een schild om de dieperliggende structuren, zoals het hoornvlies-endotheel, de lens en het netvlies, te beschermen tegen UV-A licht (mn bij een te hoge dosis bestraling). Door het kiezen van een optimale stof (Riboflavine), de juiste concentratie ervan in een optimaal oplosmiddel, vindt de cross-linking precies in het buitenste deel van het hoornvlies plaats waardoor schade in dieperliggende delen (hoornvlies-endotheel, iris, lens, netvlies) voorkómen wordt.

2b. Overige werkingsmechanismen.
De behandeling met UV-A licht en vitamine B2 leidt waarschijnlijk ook tot andere processen in het hoornvlies, zoals:

  • bescherming tegen enzymatische afbraakprocessen: Bij bepaalde aandoeningen, zoals infecties en cornea-melting (wegsmeltend weefsel) kunnen bepaalde enzymen vrijkomen (bijv. collagenase, metalloproteinase) die de collagene matrix afbreken. De UV-A/vit B2 behandeling kan het collageen meer weerstand bieden tegen deze enzymatische afbraakprocessen. Dit effect kan een bijdrage leveren bij de behandeling van een hoornvliesinfectie (hetgeen vaker bij contactlensdragers wordt waargenomen) en bij de behandeling van cornea-melting.
  • genoom schade (schade van het erfelijke materiaal in de cel). Dit mechanisme kan een rol spelen bij infecties van het hoornvlies (zoals de acanthamoebe, stafylococ, strptococ). De behandeling ervan heeft tot doel om de celdeling van de bacteriën stil te leggen zodat de ontsteking niet verder gaat en geneest.
    Licht geactiveerde flavine (B2) kan het chromosomaal materiaal van de cel beïnvloeden. Het gaat in het DNA zitten waardoor structurele schade ontstaat van deze moleculen. Hierdoor vindt er geen celdeling van de bacterie meer plaats. De UV-A/B2 behandeling heeft ook een ander effect. Er komen vrije zuurstof-radicalen vrij die een zgn “oxidatieve reactie” tot stand brengen (zie ad 1). Er ontstaat genoom-schade (schade erfelijk materiaal) door een minder specifieke oxidatieve schade aan de DNA moleculen. Ook dit kan een celdeling van de bacterie voorkómen.
    Het voordeel van de laser is dat de behandeling op een bepaalde diepte in het hoornvlies kan plaatsvinden (vaak tussen de 300 – 350 μm), afhankelijk van de gekozen instellingen (energie, laserduur). Hierdoor worden andere weefsels niet of minder beschadigd. De normale keratocyten (de steuncellen van het hoornvlies) raken helaas ook beschadigd. Echter dit verlies van keratocyten is tijdelijk omdat het regeneratieve (herstel) vermogen en repopulatie van deze cellen vaak optreden binnen 6 maanden.

2c. Neveneffecten. Bij behandeling van keratoconus-patiënten is, d.m.v.”in vivo confocale microscopie (IVCM)”, zichtbaar gemaakt dat de zenuwvezels op het niveau van de Bowmanse laag (sub-basale zenuwtjes) verdwijnen en dat het aantal cellen in het voorste deel van het stroma (keratocyten in het anterieure stroma) vermindert. Dit herstelt zich echter weer in de loop van 3-12 maanden [Ophthalmology 2014; 469].

3. Behandeling
De behandeling vindt poliklinisch plaats onder plaatselijke verdoving. Eerst wordt een 9 mm wijde cirkel op het epitheel gemarkeerd. Vervolgens wordt dit deel van het epitheel afgeschraapt, zodat de Riboflavine en het UV-A licht beter kunnen doordringen in het stroma.
Hierna wordt er begonnen met het druppel van Riboflavine (elke 2 minuten gedurende 30 minuten), gevolgd door UV-A bestraling van 30 minuten (waarbij elke 5 min een nieuwe druppel Riboflavine wordt toegediend en wordt beoordeeld of de fixatie nog goed is). Een diameter van 8 mm wordt bestraald (de randen van de cornea, de limbus genoemd, wordt afgeschermd). Als de behandeling klaar is, wordt een bandagelens op het oog geplaatst (een verbandlens) ter bescherming van het hoornvlies en om de pijn te verminderen. De lens wordt na ongeveer 3 dagen weer verwijderd. Na de behandeling moet de patiënt druppelen met antibiotica en kunsttranen.

Het effect is dat de collageenvezels compacter worden. De corneadikte neemt af en herstelt zich in de loop van een jaar.

Randvoorwaarden
CXL wordt pas toegepast als aan de volgende voorwaarden wordt voldaan:

  • het hoornvlies moet een voldoende dikte hebben (≥ 400 μm)
  • gedocumenteerde verergering van de hoornvlieskromming (maximale K-waarden van ≥1 D over voorgaande 6-12 maanden)
  • er mogen geen andere oogheelkundige afwijkingen aanwezig zijn
  • het hoornvlies moet vrij helder zijn (afwezigheid van centrale of paracentrale littekens)
  • afwezigheid van zwangerschap of borstvoeding
  • de leeftijd moet in principe > 18 jaar zijn

4. Indicaties / toepassingen
De techniek van Cross-linking is in ontwikkeling en wordt gebruikt voor verschillende toepassingen:

4a. Cornea-ectasieën (hoornvlies uitpuiling), bijvoorbeeld

  • Een progressieve keratoconus
    Een keratoconus is een dubbelzijdige asymmetrische hoornvliesziekte, gekenmerkt door een progressieve verdunning en uitpuiling van het (para)centrale deel van het hoornvlies (zie folder keratoconus). Met een CXL krijgt het hoornvlies een stevigere structuur. Het centrale (zwakkere en dunnere) deel van het hoornvlies wordt daarbij afgevlakt. Hierdoor nemen de bijziendheid (myopie) en de onregelmatigheid van het hoornvlies (astigmatisme) af. De keratoconus mag niet in een te vergevorderd stadium zijn. Onder een ‘progressieve keratoconus’ wordt het volgende verstaan: de hoornvlieskromming neemt toe (de maximale K-waarde verandert > 1-1.5 D, de refractieve cilinder verandert > 1-1.5 D) en/of de hoornvliesdikte vermindert met > 5% in een follow-up periode van 6-12 maanden.
    De behandeling met CXL bij een keratoconus leidt tot:
    • een verbetering van de gezichtsscherpte
    • een verbetering van de refractie (een vermindering van het sferische equivalent)
    • een verbetering van de topografische parameters (het oppervlak van het hoornvlies)
    • een verbetering van de aberraties (onregelmatigheden, zie folder elders)
    • een verbetering van de hoornvliesdikte (na de behandeling wordt het hoornvlies aanvankelijk eerst iets dunner en daarna wordt het hoornvlies dikker)
      Met name patiënten tussen de 18 en 40 jaar reageren het beste op de behandeling (Ophthalmology 2013; 908).
    • CXL wordt mn toegepast bij een keratoconus. Bij de behandeling van een keratoconus wordt het hoornvlies na CXL vlakker ofwel minder steil. Hierdoor neemt het brekend vermogen af (een afvlakking van tussen 0.50 tot 3 dioptrie, in een  studie gemiddeld -0.41) en neemt het gezichtsvermogen toe. De totale wavefront aberraties (vervorming van beelden) nemen ook af. Na het afvlakken van het hoornvlies is het dragen van contactlenzen beter mogelijk en kan een eventuele operatie worden uitgesteld of voorkomen.
  • Pellucidal marginal degeneration (PMD)
  • Keratectasie na ooglaseren. In dit geval is een uitpuilend hoornvlies (ectasie) ontstaan na een ooglaserbehandeling, zoals een LASIK of PRK. De kans op een ectasie is groter bij een LASIK (0.1%) dan bij een PRK. Bij de laserbehandeling wordt het voorvlak van het hoornvlies afgevlakt waardoor het hoornvlies te dun kan worden (dit treedt mn op bij een diepe laserbehandeling, een resterende stromale dikte van < 250 um, na herbehandelingen van de ooglaser en bij voorafgaande abnormale hoornvliesaandoeningen zoals een keratoconus). In dat geval kan het hoornvlies in de loop der tijd uitpuilen. CXL kan de ectasie afremmen waardoor stabilisatie of verbetering van de gezichtsscherpte optreedt (Ophthalmology 2013; 1354).

4b. Overige indicaties

    • Infectieuze keratitis. Dit is een hoornvliesontsteking. Deze infectie wordt behandeld met antibiotica. Indien dit niet goed lukt, kan een CXL worden toegepast. Het werkingsmechanisme is waarschijnlijk tweeledig: a) bij een infectie komen enzymen vrij die het weefsel oplossen (melting). CXL verhoogt de weefselweerstand tegen deze enzymatische afbraak (proteolyse). b) Door de CXL ontstaat een apoptose (het doodgaan van cellen, waaronder de keratocyten maar ook de bacteriën). CXL dient als infectie bestrijding [Ophthalmology 2014; 1377].
    • Cornea melting. Dit is een ontsteking van het hoornvlies waarbij het hoornvlies dunner wordt; een zgn “wegsmeltend hoornvlies”). Zie hiervoor.
    • Bulleuze keratopathie. Hierbij is het hoornvlies troebel en verdikt doordat het binnenste laagje van het hoornvlies (endotheel) onvoldoende functioneert.
    • Pathologische, progressieve myopie. Dit is een vorm van hoge bijziendheid.

5. Resultaten
5a. Keratoconus:
De resultaten zijn hoopgevend. In studies bij keratoconus bleek de steilheid van het hoornvlies af te nemen met ongeveer 2.0 – 2.7 D (dioptrie). Uit de onderzoeken blijkt dat cross-linking effectief is om de progressie van een keratoconus tegen te gaan. Over de lange termijn is echter nog onvoldoende bekend (> 6mnd – 1 jr) omdat deze methode nog niet lang in gebruik is. Er zijn weinig complicaties beschreven (zie hierna). De doelstelling is om een hoornvliestransplantatie uit te stellen of te voorkómen.

5b. Hoornvliesontsteking/melting:
De complicatiekans (perforatie, recidief van de infectie) is kleiner na een CXL (hoewel in die studie de duur van de wondgenezing niet korter werd) [Ophthalmology 2014; 1377].

Risicofactoren
CXL wordt bij voorkeur niet toegepast indien:

  • de maximale hoornvlieskromming (K-waarde) > 58.0 D is (een hoger risico op complicaties, zoals haze).
  • indien het bestgecorrigeerde gezichtsvermogen > 0.8 is.
  • de dikte van het hoornvlies < 400 μm is (de behandeling kan de dieper gelegen lagen beschadigen).
  • de leeftijd te hoog is, bij > 35 jaar (de prognose is dan slechter).

6. Complicaties en risico’s
De kans op complicaties tijdens en na deze behandeling is klein. Bij de behandeling bestaat een klein risico op de volgende complicaties:

  • een centraal litteken in het stroma van het hoornvlies (t.g.v. een langdurige oppervlakkige beschadiging van het hoornvlies, een cornea-erosie genoemd).
  • een centrale waas (haze) in het hoornvlies waardoor de gezichtsscherpte kan verminderen.
  • ontstekingsverschijnselen met infecties (infectieuze keratitis) of zonder infecties (steriele corneale infiltraten).
  • een tijdelijke vermindering van de hoornvliesgevoeligheid. Er ontstaat een verminderde innervatie (verandering van het oppervlakkige zenuwcomplex) en gevoeligheid na de CXL met geleidelijk herstel ervan na 6-12 maanden) [Ophthalmology 2013; 917; in deze studie leidde dat niet tot een afwijkende traanfilm stabiliteit].
  • overige zelden voorkomende risico’s: opzwellen van het hoornvlies (oedeem), verhoogde oogdruk (glaucoom).

7. Animatiefilm (Engels)

 

 

Scroll naar top